寻找抑郁症的终结

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　　一位年轻女性讲述了自己使用抗抑郁药的经历。她最初服用的是帕罗西汀， 她换用另一种抗焦虑药物：赞安诺， 她又重新服用帕罗西汀，然后尝试了西酞普兰 以及 去甲文拉法辛，她正在服用左洛复 以及安非他酮

　　这样开处方，是一种典型的试错法(trial-and-error)。除了治疗抑郁症，这种方式也被用于治疗其他类似的精神疾病。

　　让人伤脑筋的副作用并不是导致“飞镖盘疗法”的唯一原因。SSRIs和SNRIs 并不能帮助每一位患者——超过三分之一的患者服用后完全没有作用。今天有效的一种药物，明天可能就失效。
　　 像葛兰素史克(GlaxoSmithKline)这样的制药巨头都发表声明，打算放弃精神疾病药物的研发，原因就是这些药物的研发成本太高，太艰难，成功率太低。

　

　　一些研究人员为了寻找快速见效的抗抑郁药，正在研究一些可以即刻起效的情绪调节剂，例如氯胺酮(Ketamin)。他们希望弄清楚，为什么这些化合物能比SSRIs更快地发挥作用。

　　氯胺酮是一种麻醉药，能镇痛，并能带来快感，俗称K粉(Special K)。它能够影响人们的意识，使人产生幻觉。动物实验显示，这种药物会毒害神经细胞，因此并不是一种理想的抗抑郁药。

　　“处于抑郁状态时，前额叶皮层和海马区都会萎缩”， “氯胺酮可以快速逆转萎缩”，使前额叶皮层和海马区恢复正常。

　 氯胺酮促进突触形成的机理：通过激活神经元中一种叫做mTOR的酶。

　　 这种NMDA阻断剂也能激活mTOR，并能快速促进树突棘形成和减轻大鼠的抑郁症状。  

　　 能够快速舒缓情绪的药物已经因为其他功效上市了。这种名叫东莨菪碱(scopolamine)的药物，通常被制成膏药销售，用来治疗各种晕动病(motion sickness)。东莨菪碱对大脑回路的影响与氯胺酮不同：它会阻止乙酰胆碱(acetylcholine，一种与注意力和记忆有关的神经递质)与毒蕈碱受体(muscarinic receptor，一类广泛分布在大脑中的乙酰胆碱受体)的结合。

　　早在19世纪70年代，研究者们就注意到，人为改变大脑中乙酰胆碱的活性可能会导致抑郁。双相情感障碍患者(bipolar patients)的情绪通常在狂躁和抑郁之间来回转变。当他们表现得狂躁时，如果服用会提高乙酰胆碱水平的药物，他们在一个小时内可能就会表现出抑郁症状，例如心情悲伤、无精打采。而当抑郁症患者服用能够提高乙酰胆碱水平的药物时，他们的抑郁症状便会恶化。

　　看到这里，你也许在想，研制新型抗抑郁药的研究者只要找到方法，阻止乙酰胆碱发挥作用就行了。不过，在那个时代，研究者的注意力被当时最受关注的神经递质——5-羟色胺给分散了。事实上，很多精神病医生都曾认为，SSRIs之所以如此有效，就是因为它们不会影响大脑中通过乙酰胆碱发挥作用的神经回路。于是，乙酰胆碱没有受到重视，因为医生们认为，先前那些抗抑郁药之所以不如SSRIs有效，有很多副作用，就是因为它们会影响胆碱系统，特别是毒蕈碱受体。

　  

　　 美国国家心理健康研究所(National Institute of Mental Health， NIMH) 发现，静脉注射东莨菪碱能在三天之内缓解抑郁症状。 第二天早上起来，患者基本上就感到病情好转。在为期四周的实验结束时，近三分之二的患者明显好转，而且一半患者的症状完全消失。最后一次用药后，这种良好的状况可以持续两周。
　

　　东莨菪碱的给药途径是一个绊脚石。像一些麻醉师注射麻醉合剂那样，通过静脉注射东莨菪碱是不现实的。而做成皮肤膏药，血液中的药物浓度没法达到理想水平。作为口服药，大部分东莨菪碱会被消化系统清除。

　

　　 现有抗抑郁药的另一个重大缺陷是，它们并不能对每一个人都有效。 TC-5214的实验性药物，它能阻断一种特殊的尼古丁受体。

　　由于TC-5214是一种尼古丁受体拮抗剂(antagonist)，它的作用机理不是影响5-羟色胺或去甲肾上腺素，因此这种药物主要帮助那些服用现有药物没有效果的抑郁症患者。另外一种针对这些人群的方法，会带来更彻底的改变：不是通过受体来影响信号通路，而是作用于另外一种生物过程——神经再生(neurogenesis，新神经元的生成和生长)，尤其是在海马区内。海马区是大脑底部的一个小结构。一般认为，成年人大脑内神经再生主要发生在两个部位，海马区就是其中之一。

　　很早以前，人们就认为海马区结构的改变与抑郁有关。对抑郁症患者大脑的尸检显示，抑郁症患者的海马区萎缩，体积明显变小。SSRIs以及SNRIs药物之所以能缓解抑郁症，除了它们能够调节5-羟色胺的浓度，还在于它们能促进新海马细胞的生长。然而，这一生长过程很缓慢，这也许就是上述药物要很长时间才能发挥作用的原因。美国一家小型制药公司Neuralstem的科学家认为，他们已经发现了另外一种方法，能促进神经再生，而且在停止用药后仍然能维持神经再生。

　　为了寻找新药，Neuralstem公司的科学家利用了体外培养的、由人类海马细胞得到的神经干细胞。据该公司称，只有他们在做这种体外培养。

　　现在，Neuralstem公司正在进行初期的安全性测试(I期临床实验)，检测这种被命名为NSI-189的药物片剂对人类是否安全。 “这种疗法需要从基因层面改变细胞”。海马区萎缩是经过多年才发生的，“那么逆转这个过程也需要相当长的时间”。不过，他希望效果能长期持续，这样就只须间歇性地服用NSI-189。