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丙戊酸钠和女双相障碍者生育健康
:11 丙戊酸盐对生殖内分泌功能的影响
对育龄女性而言, 多囊卵巢综合征( PCSO)是最常见的生殖内分泌紊乱之一, 在一般人群中约占4 %~7 % , 不同统计结果存在差别可能受到PCOS 定义内涵的影响。PCOS 的特点就是雄激素过多和慢性地停止排卵, 但缺乏可识别的肾上腺和垂体病理改变。PCOS 与许多疾病有关联, 如不孕症、非胰岛素依赖型糖尿病、缺血性心脏病、低脂血症和子宫内膜肿瘤等, 由此造成妇女心理应激和生活质量的下降。
1993 年Isojarvi 及其同事〔1〕首先报道了在服用丙戊酸盐的癫痫女性中多囊卵巢( PCO) 、月经紊乱和高血浆睾丸酮水平发生率显著增高, 其出现率分别为43 %、45 %和17 % , 这一现象也得到了后来一些研究的证实。这些观察结果对丙戊酸盐的应用具有潜在影响, 一些医生在给育龄阶段女性患者处方丙戊酸盐时表现出犹豫, 更有些医生强烈警告丙戊酸盐不可作为一线药物用于20 岁以下的女性患者, 因为在Isojarvi 等的报告中, 20 岁以下年龄组PCOS 或高雄激素血症的发生率尤其要高, 达到80 %。但也有对丙戊酸盐禁用于青年女性的观点持异议者〔2〕, 他们的理由是, Isojarvi 等对289 例癫痫女性的观察中只有23 例是服用丙戊酸盐的, 以这样的例数来说明丙戊酸盐和PCOS 之间存在关联显然是不够的。
二、孕期应用丙戊酸盐
11 丙戊酸盐对胎儿的影响
美国儿科学会(APP) 和美国食品与药品管理局(FDA) 将大多数心境稳定剂归于C 类(对人类胎儿致畸作用不能排除) 或D 类(已证明有致畸的风险) , 丙戊酸盐被归于D 类药物。
丙戊酸盐很容易通过胎盘, 孕期应用丙戊酸盐使胎儿畸形或其他孕期并发症出现的风险增加约5倍。明显先天畸形出现率达11 % , 一般包括脊柱裂(1 %~2 %) 、骨骼异常、胎儿丙戊酸盐综合征(53 %以上) 、心血管异常、发育迟缓达71 %以上。还有宫内生长迟缓、新生儿低血糖症、凝血病、新生儿中毒性肝病和/ 或高胆红素血症以及新生儿撤药症状〔9〕。
21 孕期服用丙戊酸盐的建议
丙戊酸盐存在相对的风险, 是否处方使用应根据患者的具体情况, 全面权衡利弊后再做出决定。
在评价该药的致畸风险时应该了解到, 一般人群中胎儿出现畸形的风险也有2 %~4 %。另外, 严重的精神障碍包括双相障碍, 撇开治疗药物的因素不谈, 疾病本身也有可能增加孕期并发症的风险。所谓孕期尤其是头3 个月禁用丙戊酸盐只是相对的。对于孕期头3 个月服用丙戊酸盐的女性应在怀孕第16~18 周做高分辨率超声波及超声心动图检查, 同时做血清甲胎球蛋白测定以发现神经管缺陷, 必要时还应做羊膜腔穿刺术以识别脊柱裂。孕前至孕第12 周应补充叶酸(4~5mg/ d) , 同时在产前一个月预防性口服补充维生素K (10~20mg/ d) ,并在分娩时给新生儿肌注1mg , 预防丙戊酸盐所致新生儿凝血病。在孕期若能将丙戊酸盐的用量控制在1000 mg/ d以下, 或剂量虽高于此, 但血药浓度水平控制在70μg/ mL以下, 则药物致畸的风险可能进一步降低〔9〕。
21 哺乳期服用丙戊酸盐的建议
丙戊酸盐尽管会通过乳汁排出, 但美国儿科学会(APP) 认为它并不妨碍母乳喂养。Chaudron 等发现在母乳中所测到的丙戊酸盐浓度是可以接受的, 其水平相当于母亲血药浓度的1 %~10 %以下〔13〕。Piontek 等〔14〕测量了6 对母婴的丙戊酸钠血药浓度, 6 例母亲均为双相障碍患者(RDC 标准) ,在怀孕期间均未服药(排除了宫内发育时所受的影响, 以确定为母乳所致) 。结果发现母亲的丙戊酸钠血药浓度接近或在治疗浓度范围( 39.4 ~79.0μg/ m L) , 新生儿的血药浓度很低, 在0.7~1.5μg/ m L , 相当于母亲血药水平的0.9 %~2.3 % ,并未观察到新生儿有不良反应出现。这些研究都说明服用丙戊酸钠的哺乳妇女其新生儿的丙戊酸钠血药浓度水平并不高, 为哺乳期间能够用药提供了依据。但也有个别报道母亲在孕期和哺乳期用丙戊酸盐, 新生儿出现血小板减少性紫癜和贫血, 在停止母乳喂养之后症状改善, 许多人因此而反对在服用丙戊酸盐期间进行母乳喂养。
Chaudron 和Jefferson〔13〕通过复习文献发现, 在全部女性中有5 %~20 %在产后的头6 个月出现产后抑郁症, 011~012 %出现产后精神病。双相障碍女性有40 %~70 %会出现产后躁狂或抑郁, 如果预防性地使用心境稳定剂这一机率可降至10 %。考虑到这一敏感期的高复发率以及由此而带来的对母婴的不良影响, 应建议患者在此期间继续使用精神药物。(未必要哺乳:我的建议) |
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