双相障碍八大争议，你最关心哪个？

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作为一种慢性致残性精神障碍，双相障碍（BD）的治疗颇具挑战性，很多方面的证据并不一致。

日前，Medscape就BD诊断及治疗的八大临床争议采访了两位双相障碍领域的权威专家——Stephen M. Strakowski教授与Nassir Ghaemi教授，以下为两位专家的主要观点：

争议1：是否建议使用抗抑郁药治疗BD？如果是，应以何剂量，用于哪些患者？

Dr Ghaemi：我的观点是，抗抑郁药不应该用于绝大多数BD患者。理由很简单，它们已被证明是无效的。专家们总在讨论各种临床研究，抓住各种可能的证据来勉强支持抗抑郁药的使用。然而实际上，大部分研究表明，无论在治疗还是预防急性抑郁发作上，抗抑郁药均无疗效或疗效甚微。

我在此再次强调随机研究的重要性，因为许多支持使用抗抑郁药的医生常引用来自非随机队列的数据，而无视更有效的随机对照研究证据。随机疗效研究提示，抗抑郁药不仅在BD治疗中并不优于安慰剂，还可能恶化疾病，诱发急性躁狂或快速循环。

总而言之，抗抑郁药对于BD而言轻则无效，重则有害，一般应避免使用。

Dr Strakowski：总体上我赞同Ghaemi博士的观点。如他所言，我不认为有充分证据支持抗抑郁药在BD中的使用。

与此同时，我们同样没有充分证据支持传统抗抑郁药的使用。大量文献表明，诱发躁狂的抗抑郁药主要为TCAs。然而，TCAs及MAOIs是否真的会引起躁狂仍不确定；某些研究，如NIMH资助的抑郁症研究发现，抑郁本身即增加了BD躁狂发作的风险，这一效应可能与抗抑郁药的作用相混淆。

就我个人的经验及多数指南而言，抗抑郁药在BD的治疗中仍存在太多不确定性，因而未从治疗推荐中完全删除，而勉强保留为三线或四线治疗。我更倾向于以下做法：在使用抗抑郁药之前，先最大剂量地使用心境稳定剂，考虑非典型抗精神病药，并结合CBT及其他循证治疗方法。

Dr Ghaemi：相比于SRIs等新型抗抑郁药，较老的TCAs及MAOIs与躁狂的关联性更强。观察性研究显示，老药诱发比例为25%-50%，而SRIs为10%-30%。SRIs中，帕罗西汀相关研究最多，且诱发急性躁狂的风险最低。安非他酮也被证实风险较低。此外，对于双相Ⅱ型患者而言，抗抑郁药引发躁狂的风险仅为Ⅰ型的一半或更低。

争议2：抗抑郁药会引发快速循环吗？

Dr Ghaemi：曾有三项重复随机研究显示，抗抑郁药可引起快速循环：2项关于TCAs（上世纪七十年代）及我所在小组所开展的SRIs研究。我们未发表的研究再次证明了这一关联：将存在快速循环特征的BD患者随机分为两组，一组接受1年抗抑郁药治疗，一组不接受抗抑郁药治疗，发现治疗组患者比对照组的抑郁症发作次数更多。其临床意义在于，约1/4的BD患者因抗抑郁药治疗而加重了病情，引起了更多心境事件的发作。

对于这些患者，抗抑郁药是有害的。以我20余年的临床经验，患者应停止抗抑郁药治疗，否则无法好转；并且，随着抗抑郁药的停用，之前「无效」的心境稳定剂可能也会开始起效。

Dr Strakowski：BD的快速循环与若干因素有关，如药物及酒精使用/滥用、甲状腺疾病、应激性生活事件及抗抑郁药的使用。尽管相关证据有限，但仍应尽量避免这些诱发因素。对于这类患者，我的建议是简化治疗，并采取最大剂量的心境稳定剂，不应使用抗抑郁药。

情绪不稳是躁狂的常见特征，因此，临床上诊断为超快速循环双相障碍的患者，通常处于躁狂或混合状态，对该类患者应避免使用抗抑郁药。

争议3：是否应把抗精神病药当作「心境稳定剂」长期使用？

Dr Ghaemi：我认为这类药物对于长期预防BD的效果言过其实了。许多相关研究的患者在开始研究前，就「选择」了会对抗精神病药应答。1年左右的预防研究中，多数复发出现于头6个月或更早；在我看来，这表明复发同属于研究开始前的那次急性心境发作，而非一次新的发作。如果急性躁狂发作患者接受抗精神病药治疗，数月后缓解后停药，然后又经过数月患者躁狂再次发作——那么这次发作是一次新的发作，还是与之前属于同一次？

打个比方，如果你因为喜欢巧克力蛋糕而被纳入了一项研究，作为唯一的受试者，在研究中被要求比较对巧克力蛋糕与香草蛋糕的喜好，你当然仍然喜欢巧克力蛋糕，但这并不证明巧克力蛋糕真的就比香草蛋糕美味。

Dr Strakowski：以我个人的经验，锂盐是所有BD患者的首选。然而不幸的是，许多患者无法耐受它的有效血药浓度——而在耐受者中，又有相当部分患者无应答，因而需要换药。然而，作为替代药物的抗惊厥剂及抗精神病药，均无可靠证据显示其具有长期心境稳定作用。对于个体患者，在试药过程中仔细监测症状，以寻找到耐受性最好、且可长期减少情绪发作的药物是至关重要的。

目前的证据显示，第一代抗精神病药似乎对预防双相抑郁发作无效，甚至可能导致抑郁；第二代及更新的抗精神病药或许为更佳选择，但正如Ghaemi博士指出，证据依然有限。

争议4：双相Ⅰ型与Ⅱ型的治疗方法有区别吗？

Dr Ghaemi：部分专家对双相Ⅰ型与Ⅱ型的区别进行了大量讨论，认为抗抑郁药对前者无效，而对后者有效且安全。我对某些双相Ⅱ型患者可能从低剂量抗抑郁药中获益的观点持开放态度，特别是短期治疗；但我并不认为它们对多数双相患者有效——即使是Ⅱ型患者。然而，如果是非常轻微的双相Ⅱ型障碍，仅偶尔出现轻躁狂发作，那么患者可能从某些低剂量抗抑郁药中获益。

Dr Strakowski：双相Ⅱ型障碍的诊断是精神科临床实践中最困难的部分之一：轻躁狂发作不易直接观察到，诊断几乎完全依赖于患者的自我报告。患有慢性抑郁的个体很可能将情绪的涨落不恰当地描述为「心境波动」，因而被误诊为双相Ⅱ型障碍。这些患者当然可以从抗抑郁药中获益。

另一方面，Amsterdam及Brunswick等的研究中采取了更严谨的双相Ⅱ型定义，并发现SSRI单药治疗可能对某些患者起效；同时，某些双相Ⅱ型患者更类似于重性抑郁复发，而非双相Ⅰ型。我的建议是，对于双相Ⅱ型患者，首先应仔细审视诊断证据确保诊断无误，然后先尝试心境稳定剂治疗，再考虑抗抑郁药。

争议5：BD与边缘型人格障碍如何鉴别诊断？

Dr Ghaemi：要鉴别BD与边缘型人格障碍（BPD），需关注二者之间的区别，而不是心境不稳、性冲动、关系不稳定这些相同点。DSM-5的问题在于仅罗列了症状标准，而不包括其它诊断依据，如病程及遗传学因素，在此不适用。

根据meta分析，BD的遗传度很高（约80%-90%），而BPD中等（约50%）。二者病程也不同：BPD常发生于童年期性创伤（可能发生多次）人群，并与重复自杀性自伤行为相关；BD无以上特征，发作平均年龄为19岁，约半数患者在两次发作之间功能正常。因此在鉴别二者时，我会关注病程及遗传依据。

Dr Strakowski：Ghaemi博士说中了区别二者的两个关键点，这也是我在鉴别诊断时的关注点。第一，BD遗传度更高，因此若无任何精神疾病家族史，更可能为BPD；第二，BPD属于一种人格障碍，直到青春期晚期/成年早期才能确认，若经确认则基本持续存在；而BD相反，为偶发性，在发作间歇期功能改善，这是鉴别时最为有力的区别。

BPD与BD并不绝对独立，二者可能同时出现。我的经验性方法是，当不确定为哪一种时，为做出治疗决策，先诊断为治疗方案更广、预后更好的BD，然后在治疗的同时收集更多信息。

争议6：BD是否存在漏诊、过度诊断，或是二者兼有？

Dr Ghaemi：显而易见，二者均存在。这一问题的实际是：实际存在却未诊断为BD，与并不存在却误诊为BD，哪个更占上风？多项研究已发现，BD主要面临的问题是诊断不足，漏诊比例约为30%-40%，而误诊率约为13%。然而，BD的误诊与漏诊存在很大的不确定性，相似情况常见于精神科其他疾病或躯体疾病，如DSM-5重性抑郁障碍的kappa值仅为0.3——意味着超过50%的诊断均为错误诊断，这显然是不可靠的。

Dr Strakowski：我的预测是，全球各地均有各种原因导致过度诊断为BD的亚人群，但正如Ghaemi博士指出，证据显示漏诊的情况更为普遍。某些证据表明，患者常经历多次就医，花费长达7年时间，方可被正确诊断为BD。

某些特定民族中，BD常被误诊为其他疾病，如非裔美国人的BD常误诊为精神分裂症；事实上，非裔美国人的心境障碍被误诊为精神分裂症的风险比白人高9倍。

争议7：你如何解释与应用DSM-5中的「伴混合特征」？

Dr Ghaemi：我认为这是一大进步，DSM-5中「伴混合特征」不仅适用于BD，也适用于MDD。原始的混合状态概念体现的是无论是抑郁还是躁狂心境状态，都并不单纯存在，而是多种心境症状的混合。

DSM-5的问题在于，其定义抽象且带有猜测性，而非基于经验数据。DSM-5不允许任何重叠其他心境症状的情况诊断为伴混合特征；因此，最常见的混合症状，如烦躁情绪与激越，却并不能诊断为「伴混合特征」。这就好比，在偏头痛的诊断中不允许「头上的疼痛」作为诊断症状。

实证文献也与DSM-5相悖——但不幸的是，作为专业命名系统，DSM-5是业内临床实践的标准参考依据，即便科学文献支持其他观点。我欣赏DSM-5的进步，但相比于其理论层面的观点，我更支持基于科学证据的「混合」概念。

Dr Strakowski：DSM-5的诊断架构具有三个重要意义：①指导治疗；②指导预后；③指导研究。DSM-5体系作为广泛应用的工具，诊断结构的改动理应非常罕见，只有证据表明需更改时才应发生。然而，混合状态的定义却在证据稀少的情况下频繁改动，我认为并无充分信息可判断最后的改动是否真的有助于医疗与研究。我希望有足够长的时间来检验这一改变。

争议8：ADHD与BD可否鉴别？BD与ADHD共病时兴奋剂的作用是什么？

Dr Ghaemi：与BPD相似，BD与ADHD的相似点在于症状（注意力不集中），而区别在于遗传学及病程。若存在BD遗传因素及反复心境发作，则应诊断为BD而不是ADHD。

鉴于焦虑、心境症状及精神病性症状均可引发注意缺陷，如果不考虑分级诊断原则，而将这些患者诊断为共病ADHD，我认为是不合理的。我们不能将每一个肺炎患者都同时诊断为「发热障碍」。总体而言，我还认为应避免将神经兴奋剂用于这一人群，部分原因在于兴奋剂同时也是抗抑郁药，具有如上引发情绪不稳的效应，进而加重BD。

我们发现，许多患者一旦心境改善，注意症状也得以改善。少数不在此列的患者，我们可能需要面对BD相关的长期认知功能受损。长远来看，锂盐有助于神经再生，发挥认知方面的效果。短期使用苯丙胺类兴奋剂的收益需与其神经毒性相权衡，动物研究表明其可造成神经损伤。我认为长期使用这些药物可加重认知受损，因此应避免使用兴奋剂。

Dr Strakowski：ADHD与BD的情绪发作有许多相似症状，包括注意力不集中、冲动。然而，ADHD患者的心境症状通常不会上升到心境事件发作特别是躁狂综合征的程度。此外根据定义，ADHD的发作时间为12岁以前（DSM-5），而BD在青春期前并无完整表现；ADHD为持续性，BD为发作性。最后，正如Ghaemi博士所说，BD的遗传度更高——心境障碍家族史的有无也可帮助区分二者。因此通过仔细的评估，我们是可以确定BD患者是否共病ADHD的。以我的临床经验，我发现成人ADHD存在过度诊断，主要由于忽视了发病的年龄。

目前的临床专家似乎普遍认为，对于真正共病ADHD的BD患者，若情况稳定，至少短期使用兴奋剂可能是安全的。另外对于BD患者，兴奋剂是否真的会引起情绪不稳尚不清楚，仍需更多研究论证。因此，兴奋剂仍可能是BD的备选方案，作为其他治疗方法均失败时的三线或四线治疗选择。

红杉树

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