快速循环双相情感障碍研究进展(上) 虽然理论有所更新，但可以加深对RC的了解

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快速循环双相情感障碍研究进展(上)

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沈其杰 　　自Dunner DL.于1974年提出情感障碍中的快速循环(rapid cycling,RC)的诊断概念以来，至今已25年，人们对这一具有频繁循环发作及治疗困难的临床现象给予很大重视，进行多领域研究，对它的认识逐渐加深。现将90年代以来最新研究进展介绍如下。 1　RC的诊断概念［1～5］ 　　25年来的研究，其诊断概念比Dunner最初提出的更加全面，可概括为： 1.1　是情感障碍(AD)中一种以频繁(循环)发作的特殊形式病程为特点。其频率以每年4次发作或两个循环(躁狂M 抑郁D)以上为一端，另可有短至以48小时为一循环的极快速循环(ultro-rapid cycling)或称缩短的快速循环(truncated rapid cycling)为另一端，而中间可有不同次数和发作期的发作或循环。 1.2　在一个循环中，不论由M→D，或D→M，中间常无明显的正常间歇，只是症状很轻，易被忽略而误认为正常间歇期。 1.3　由于RC仅见于双相(BP)障碍，故一般称之为快速循环双相障碍(RC BPD)，且更多见BPⅡ型中，统计说明有71.5%～83.5%RC发生于BPⅡ型中，在非RC BPD (NRCBPD)中只有37.3%为BPⅡ型。 1.4　在RC BPD中，不论是抑郁发作，轻躁狂或躁狂发作，均应符合其症状严重度标准，而不要求符合其发作的病期标准。 1.5　RC病程可以是自发性病程，也可以是抗抑郁治疗(尤以抗抑郁剂)促发，特别是促发躁狂或轻躁狂后易转为RC病程。 1.6　RC被看做是BP中的恶性病程形式，其治疗(阻断反复循环发作)甚为困难，此为RC BPD的另一特征。 2　RC BPD在情感障碍分型中的地位 　　尽管RC有其特殊的临床特征，但在国际精神病分类系统中(DSM-Ⅳ及ICD-10)中，至今并未获得一临床亚型的地位。在ICD-10的双相障碍中既无双相Ⅰ、Ⅱ型的亚型记载，更无RC的描述。在DSM-Ⅳ［3］中也只在双相Ⅰ、Ⅱ型中“注明临床特征”项下列入RC病程。另外，在情感障碍的最后有关“反复发作病程注解的描述”项中列出RC的正式定义为“适用于BPⅠ和BPⅡ中”，“在过去12个月中有4次以上情感障碍发作，且符合抑郁、躁狂或轻躁狂发作的诊断标准”，且对发作给予说明为“发作之间可为部分或完全缓解达2个月的时间所分隔，或转向另一相发作”。DSM-Ⅳ的正式定义只概括了Dunner早年提出的发作或循环次数较少的，发作时间或循环周期较长的RC，从而排除了临床上也常见的，混杂在病程中极快速循环(URC)。另外，在DSM-Ⅳ中，在多处提到由抗抑郁治疗(药物、电休克、光疗)所引起的躁狂或轻躁狂均不认为是情感障碍的表现，而列入物质或治疗引起的心境障碍。间接的否定了抗抑郁治疗促发的RC。因此，该定义未能反映RC的客观临床实际，会造成对其漏诊及延误治疗。 　　中国CCMD-2-R，按Dunner的原始定义将RC列为AD中一个亚型。 　　至于为什么ICD-10及DSM-Ⅳ未将RC BPD正式列为AD中一亚型，可能由于至今尚未发现其有肯定的生物学基础，留待继续研究。 3　对DSM-Ⅳ中RC正式定义的修正 　　Simpson等(1997)［4］在总结多数临床研究的发现及其自己的临床经验，除肯定RC可由抗抑郁治疗(尤其以药物)促发外，还对DSM-Ⅳ中RC定义提出修订意见，主要反对定义中规定要符合各类发作标准中的严格病期标准。他们提出修订的RC定义为：①一年内至少发作4次，发作间有至少2周的心境正常期，或由一发作转向另一相发作(即D M)；②符合抑郁、躁狂或轻躁狂发作的严重度标准达1天以上。 　　Simpson的定义虽可包括更多数的RC，但我们认为：对那些48小时一个循环周期的，每年发作可达百次以上的RC，可能因强调发作间要有2周以上的正常心境期而被排除在外。由于绝大多数RC取规律的循环式发作，强调2周正常心境间歇期只适用于那些同一发作相连续发作2次以上者。对2周间歇期的要求是否合宜，有待今后进一步观察。 4　RC的流行病学资料 　　目前为来自于专科机构门诊及住院患者的临床统计数据，而非正式流行病学研究资料。因此，免不了受“是否寻医及寻医分配率”的影响。 4.1　患病率：国内临床统计［5］，RC占AD中7.9%～14.9%，占BP中28.81%。国外报道［9］RC占AD中15%，占BP中15.2%～24.2%。有学者认为，RC患病率可能言过其实，因其难处理而更多在专科或专病机构中多见。 4.2　RC发病年龄：过去认为在老年人中少见BP，儿童及青少年中见不到BP。近年临床研究发现在这两年龄组中不但可见到BP，同时也可见RC。因此，可以说RC可发生于任何年龄组。在儿童及青少年中进行严格设计的系列临床研究中(1992～1995)［6］，发现26例7～18岁BP患者，其BP发病年龄为(8.5±4.4)岁，其中80.8%有极短的(病程在1天内)连续性快速循环发作(其循环中的躁狂或轻躁狂发作为2～500次/年，多数在100次/年)。他们症状具复杂性，有38.5%伴精神症状，57.7%为混合性躁狂，自杀率有46.3%，伴多动(hyperactivity)有50.5%。因其有心境及认知障碍可与多动症相鉴别。因此，儿童及青少年中多动症应注意是否有双相RC的可能。在老年中RC虽相对少见，但Camus(1997)［7］报告4例年龄78～86岁女性RC患者，其中2例患BP时分别为30及49岁，分别于82岁及76岁转为RC；另2例分别于62及66岁发病时即为BPRCD。沈其杰等(1992)［5］报告连续就诊的51例RC患者，其AD初发年龄为(21.65±9.68)岁，较51例对照的非RC者的初发年龄(24.47±9.64)岁为早，但无显著差异。51例中自发频发者(发病即为RC病程)28例(55%)其发病年龄为(20.43±7.56)岁，显著早于非RC双相患者初发年龄。而其后转为RC者的初发年龄为(23.09±10.25)岁，迟于自发者，而与非RC初发年龄无显著差异。转频时年龄为14～59岁，平均(28.13±12.20)岁。平均在初发后5年转频。Bauer等(1994)［2］报道RC发生的平均年龄为32.4岁。 4.3　RC的性别分布：普遍接受的观点是BP的女性患者具有更高发生RC的危险性。曾有人报告女性占RC中58%～92%(平均72.6%)。Tondo等(1998)［9］综合10份研究中共2 057例BP患者中，24.02%为RC病程。在RC者中女：男=71.7%：28.3%=2.53：1。如统计RC在女性BP者中为29.6%，男性BP者中RC占16.6%，女：男=1.78：1，仍女性多于男性。Leibenluft(1996)［8］综述分析，由于女性BP者更多抑郁发作，更多的产后抑郁，故更多机会使用抗抑郁剂；以及女性患甲状腺功能低下者较多及雌激素作用，故女性更易发生RC特殊病程。

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5　RC的促发因素［1、4～10］

　　研究者提出下列因素与RC病程的发生有关：
5.1　抗抑郁剂促发：Weiner(1987)复习文献指出：自1953年抗抑郁剂问世后就发现三环类可促发RC，认为73%RC发生于抗抑郁剂治疗过程中，其中15%者及时停药可缓解，但继续用药可使RC变为自主性发作，再不可逆转。随新抗抑郁剂的不断出现，发现不同类别抗抑郁剂促发RC的可能性不同，以三环类最易促发RC，而单胺氧化酶抑制剂及选择性5羟色胺回收抑制剂则较少。另外，电休克治疗、抗精神病药物中的舒必利(有抗抑郁作用)及抗焦虑剂中alprazalam均可促发RC。
　　关于抗抑郁剂促发RC的概念较为紊乱，影响对其评估。先后有3个概念提出：
　　(1)Hurowitz等(1993)的概念是在使用抗抑郁剂前无RC，而在使用时出现RC。
　　(2)Bauer等(1994)更具体化规定在使用治疗剂量或达治疗血浓度的抗抑郁剂治疗疗程中的2周内开始转为RC，而过去无RC病程。将DSM-Ⅳ的RC中病期标准改为各种发作达严重度标准1天以上即可认为系药物促发。并统计有20%RC与抗抑郁剂有关。
　　(3)Altshuler等(1995)认为，BP患者用抗抑郁剂治疗抑郁发作时，出现躁狂或循环的增多时，要鉴别究竟是自然病程还是抗抑郁剂所致常有困难，提出用下列标准加以鉴别：①拟是：如果一次躁狂发作或循环的增多，是于抗抑郁剂治疗的8周内发生，则可能为药物所致；②如原已知患者的发作形式，当用抗抑郁剂治疗中，其发作的形式与所期望者发生改变，则可进一步考虑为药物所致；③严重程度改变：如在抗抑郁治疗中首次发生需住院的严重躁狂发作，或其循环次数增多，而在过去或其后未再服药时，没有如此严重的躁狂发作，均应考虑为药物所致。他按此标准发现有35%患者的躁狂发作与药物有关，26%患者其循环次数的增加与抗抑郁治疗有关。在药物引起躁狂发作的患者中有46%患者的循环次数增多，而药物未诱发躁狂者中有14%其循环次数增加。
　　以上三个概念中，以Bauer的概念更为实用。
5.2　抗抑郁剂诱发RC的易感因素，多数学者认为女性、双相Ⅱ型者、青年人首次用抗抑郁剂治疗者、抗抑郁剂治疗引起躁狂发作者、有情绪高涨素质者、环性情绪障碍患者、甚至分裂情感性精神病均易在抗抑郁剂治疗中诱发RC。此外，在抗抑郁剂治疗中，如同时使用皮质激素、兴奋剂，或饮用咖啡、酒类等可能更易使抗抑郁剂促发躁狂或轻躁狂并转为RC病程。

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　6　快速循环(RC)发生的生物学基础

　　近年来一些研究提出下列发现，可能为RC的生物学基础，但均未肯定，分别介绍如下。

　　6.1　外周甲状腺功能与RC

　　曾有许多作者提到，抑郁症患者伴有甲状腺功能低下(临床或临床下者)时，药物易于促发RC，但对此仍有争议。Post等(1997)［11］对31例快速循环双相障碍(RCBPD)患者与36例双相(BP)非RC患者，在停药物治疗(包括锂)6周后测定T3、T4及FT4，结果两组无显著差异，认为RC与甲低无关。指出过去发现RC患者较多伴有甲低，可能系锂盐治疗对外周甲状腺功能的影响。同时复习文献指出，许多研究也不支持甲低与RC的关系。

　　但Shimizu等(1997)［14］报告一51岁妇女，患RCBPD已24年，用氯硝安定及卡马西平合并治疗缓解后，其病前的临床下甲低、额叶脑血流灌注低下及DST试验分别于缓解后2个月、18个月及24个月恢复正常。Ooman等(1997)发现自身免疫性甲状腺疾病的早期［TSH升高，和/或甲状腺过氧化酶(thyroperoxidase，TPO-Ab)阳性］与RCBPD有统计显著意义的共存。

　　6.2　儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)基因与RC

　　Kirov和Murphy(1998)［13］在RC组与非RC组患者间进行对照研究COMT基因型，发现低活性COMT等位基因在RC组中出现显著多于非RC组。因此认为，COMT基因变异可能修改BP患者的病程，使之转为RC。

　　6.3　遗传因素

　　许多学者研究报道，RC与非RC患者家族史无明显差别，但有一些家族遗传个案报道。Kuyler(1998)报道一家两姐妹及其侄女同患RC，并都表现为BPⅡ型。

　　Raghavan等(1995)［15］报告在英国一患有RCBPD及颞叶(枕额回)发育不良伴有学习困难的男青年，其母系中两个舅舅也同样患RCBPD及学习困难，而其母亲及外祖母也可能患学习困难。

　　综上所述，有关RC的遗传素质问题待进一步研究。

　　7　RC的治疗［4、12、16、17］

　　RC治疗的困难是研究者及临床学家所关注的重要课题。由于RCBPD的每一次发作均可自发缓解，故其治疗的焦点在于阻断其反复循环发作。锂做为传统的心境稳定剂对BP有效，但对RCBPD却不能阻断或预防其反复发作。自80年代以来，抗抽搐剂卡马西平及丙戊酸盐做为心境稳定剂引入情感障碍临床，已成功的对难治的BP及RCBPD有效，已大大改变RCBPD的预后。其后，激素类如甲状腺素、雌激素，以及90年代以后非典型抗精神病药物，如氯氮平、利培酮(risperidone)及奥氮平(olanzepine)先后在临床单用或与其它心境稳定剂合用，能阻断或减少RCBPD循环发作，正考虑被纳入为心境稳定剂，使难治的RCBPD有越来越多的手段得到成功治疗。

　　但对RCBPD的治疗措施如何操作，在实践中Hurowity和Liebowity(1993)及Sacks(1996)等已总结一套可行的方案，适用于自发或抗抑郁剂促发的RCBPD。

　　7.1　急性治疗期

　　(1)如为药物促发的RCBPD，尽可能停用抗抑郁剂，有可能使15%的RC者病程缓解。对RCBPD者(不论自发或促发)继续使用抗抑郁剂，可使95%患者的病程进一步恶化(循环发作更增多)。

　　(2)应用足够剂量的心境稳定剂，如锂盐、丙戊酸盐或卡马西平。关于锂盐对RCBPD的病程阻断作用是悲观的。但在非RCBP(NRCBP)病人中锂对BPⅡ者的效果明显好于BPⅠ者(Tondo，1998)。由于RC更多见于BPⅡ中，故对RCBPⅡ者可考虑试用锂盐治疗。一般情况下对RCBPD首选丙戊酸盐(钠)，可用到800～1 800mg/d，分3次服用。有肝病者不宜使用。治疗中观察肝功能改变。如仍不能阻断发作可加用卡马西平(0.3～0.9克)，治疗中注意血象(尤其白细胞)及神经系统并发症(如共济运动障碍)。

　　(3)对上述治疗无效的顽固患者，可加用高剂量甲状腺素80～120mg/d。以脉搏不超过130次/分或游离甲状腺素指数达到正常上限的1.5倍时为宜。国外使用T4 0.1～0.4/d。注意避免引起甲状腺毒性反应、心脏并发症及骨质疏松。甲状腺素治疗是辅助性治疗，与患者是否有甲状腺功能降低无关，故非为替代治疗；并且是在不停原治疗措施基础上加用，以增强原治疗药物效果。甲状腺素治疗可持续至病情稳定，再考虑逐渐停用。

　　(4)对非常顽固的RCBPD者，根据情况适当调整上述治疗(如停用锂盐或甲状腺素)后，可合用非典型抗精神病药物。90年代以来，已有一些研究提示，这些药物可以加强其它药物在阻断循环发作的效果。一些学者已提出，氯氮平、利培酮及奥氮平可以被看做是心境稳定剂。有人报告单用利培酮治疗躁狂(伴或不伴精神病性症状)、双相障碍和RCBPD有效。

　　(5)对于一切治疗均无法阻止发作者，电休克治疗应是最后有效手段。一旦缓解，停用电休克，继续原药物治疗观察。

　　(6)在治疗过程中，对循环中有短期抑郁发作者，切记勿使用抗抑郁剂。但对较持久的抑郁发作(如超过4周)，可以在同时应用充足心境稳定剂以防止转向躁狂的条件下，用较低剂量的、较少促发躁狂的抗抑郁剂，如MAOIs(吗氯贝胺)或bupropion。一旦抑郁症状得到控制，应在短时间内逐渐停用抗抑郁剂，继续用心境稳定剂治疗。

　　7.2　继续治疗期

　　用上述某些治疗措施使循环发作得到控制，即进入继续治疗期。此期是不稳定期，必须继续维持急性期的治疗方案至少6个月，或依过去循环发作周期而定，维持长达2～3个周期。如未再发，可转入维持治疗期。

　　7.3　维持治疗期

　　此期病情已相对稳定，治疗在于防发作。应边观察，边逐渐适当减药，减去在急性期治疗中作用可能不大的药物，或长期服用引起副反应的药物(如激素、锂盐、或抗精神病药物)。每种药物也应逐步减量至停用，观察1～2个循环周期，病情仍稳定，再减另一种药物，直到最后完全停用任何药物而不再复发。

　　总括来说，RC是情感障碍双相中的特殊病程，由于尚未发现肯定的生物学基础，尚未被认定为一亚型。其反复循环发作的恶性病程是其本质，是情感障碍中治疗最艰难、最复杂的课题。对它的充分认识，合理而有效的处理，是知识与恰当治疗方案、细致临床观察、谨慎的态度相结合的过程。对其特殊病程发生机制的研究是今后主攻的方向，仍有一段路要走。

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病友们，我还是很乐观，虽然困难重重，一次次的希望，一次次的绝望，但分子技术、基因技术正在向我们走来，也许5到10年，我们的病就跟治感冒一样，我们不再自卑，不再被别人歧视，我们人生还有一个精彩的后半场。

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坚持就有可能，活着就是奇迹

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上一个疗程又没有成功，加大了药量，这已是第N种调药啦，希望稳定，到时与大家分享

mal

xxf780815 发表于 14-9-30 18:21
5　RC的促发因素［1、4～10］

　　研究者提出下列因素与RC病程的发生有关：

三环类可促发RC，认为73%RC发生于抗抑郁剂治疗过程中，其中15%者及时停药可缓解，但继续用药可使RC变为自主性发作，再不可逆转。随新抗抑郁剂的不断出现，发现不同类别抗抑郁剂促发RC的可能性不同，以三环类最易促发RC，而单胺氧化酶抑制剂及选择性5羟色胺回收抑制剂则较少。另外，电休克治疗、抗精神病药物中的舒必利(有抗抑郁作用)及抗焦虑剂中alprazalam均可促发RC。

mal

xxf780815 发表于 14-9-30 18:22
　6　快速循环(RC)发生的生物学基础

　　近年来一些研究提出下列发现，可能为RC的生物学基础，但均未肯 ...

自身免疫性甲状腺疾病的早期［TSH升高，和/或甲状腺过氧化酶(thyroperoxidase，TPO-Ab)阳性］与RCBPD有统计显著意义的共存

mal

xxf780815 发表于 14-9-30 18:22
　6　快速循环(RC)发生的生物学基础

　　近年来一些研究提出下列发现，可能为RC的生物学基础，但均未肯 ...

抗抽搐剂卡马西平及丙戊酸盐做为心境稳定剂引入情感障碍临床，已成功的对难治的BP及RCBPD有效，已大大改变RCBPD的预后。其后，激素类如甲状腺素、雌激素，以及90年代以后非典型抗精神病药物，如氯氮平、利培酮(risperidone)及奥氮平(olanzepine)先后在临床单用或与其它心境稳定剂合用，能阻断或减少RCBPD循环发作，正考虑被纳入为心境稳定剂

mal

砚谷墨清 发表于 14-10-1 20:23
RC确实是一种恶性病程，不好治疗。我见过抑郁药诱发的，也见过自发的。而且就我平时所接触的病例，RC的病例 ...

在双相的治疗上，宁愿用拉莫三嗪?

xxf780815

已稳定是一个月啦，没有大起大落，不知道是不是叫阻断了。希望我的话不是诅咒。我是吃三环类诱发的，怪不得别人，综合因素，也怪不得自己。只怪命运弄人。我以为心境稳定剂，分为锂盐和抗癫痫药，象奥氮平、喹硫平应叫抗精神病药。心境稳定剂，可以分为抗抑郁效果的比如锂盐、拉莫三嗪， 和抗躁狂症状的，如丙戊酸钠，卡马西平。抗精神病类药只能说抗躁狂有余，而抗抑郁不足啦。所以平时用药也要平衡抗抑郁和抗躁狂，比如锂盐加丙戊酸钠，如果还是抑郁，再拉莫三嗪。如果还是躁狂，或者有精神病症状，加抗精神病药物啦。我的一点认识，大家同意否

xxf780815

最近美国又出了一种新，叫阿的塞平之类的，是一线药药物，也许因内有同类的药物要出来，静候佳音。

806391866

是的，活着就有希望，真的奢望有朝一日，我们的病一吃药就不抑郁，可以开心生活。。。

xxf780815

还有啊，睡眠剥夺加重病情哦，早点睡眠吧。