在相当多的情况下
可将两种方法合并使用以获得更好的效果目前对于抑郁和躁狂状态均可给予安全有效的药物治疗药物治疗不但为病人解除了痛苦有效地防止自杀这一悲剧事件的发生同时也明显减少了由于情感障碍给社会和家庭带来的沉重的负担恢复病人的工作
生活能力对于不同诊断亚型的情感障碍其药物治疗方法也不同但由于其严重的不良反应和安全性很差因而目前在我国已基本上停止使用第1个三环抗抑郁药丙米嗪的出现是继发现氯丙嗪的抗精神病作用之后在精神药理学上的又一项重大突破此后有许多其他三环抗抑郁药物问世包括叔胺类的丙米嗪阿米替林多塞平(多虑平)氯米帕明(氯丙米嗪)以及仲胺类的地昔帕明(去甲丙米嗪)去甲替林普罗替林等四环类的马普替林(麦普替林)在化学结构以及药理学特点上均与仲胺类相似可以将之归到一处一般的说叔胺类抗抑郁药对NE和5-HT再摄取均有阻断作用(氯米帕明主要作用于5-HT)而仲胺类则对NE再摄取具有选择性阻断作用临床应用中发现这类药物对于抑郁发作的疗效均在60%～70%经过4～6周的治疗其疗效较安慰剂高约一倍但其抗抑郁疗效均需要3～4周时间方能达到高峰在治疗初期疗效不显著时仍需对病人实施严格的监护以防止出现自杀行为另外叔胺族三环类药物具有较强的镇静催眠作用可望在治疗初期缓解抑郁症伴发的睡眠紊乱和焦虑烦躁症状但其安全性较差过量时致死率较高在三环类药物广泛应用的时期不少抑郁症病人最终采用医生处方的这类药物服毒自杀其次这类药物的不良反应也较多主要表现为心血管毒性过度镇静抗胆碱能副作用体重增加以及导致记忆力和注意力一过性下降等由于这些原因加上这些药物起效慢而且需要每天多次给药因而致使病人的依从性很差不少病人长期接受亚治疗剂量或在尚未达到充分的疗程即中断治疗尤其是以氟西汀(fluoxetine)为代表的SSRIs的出现使抑郁症的治疗有了进一步改观氟西汀是于1995年进入我国市场的第1个SSRIS此后又陆续有帕罗西汀(paroxetine)舍曲林(sertraline)西酞普兰(citalopram)等上市这类药物的抗抑郁疗效与三环抗抑郁药相当起效时间也需要2～3周但由于其药理作用上的高选择性与传统药物相比其安全性和不良反应特性均有了显著提高使绝大多数病人均可能在门诊接受治疗而且对其工作生活能力影响很小每天1次的给药方案以及初始剂量等于治疗剂量的特性大大简化了治疗方案使越来越多的非精神科医生能够应用自如因而在精神科乃至综合医院门诊均得到了广泛应用其他新型抗抑郁药物还有米安色林(mianserin)曲唑酮(trazodone) 文法拉辛(万拉法新)吗氯贝胺(moclobemide)业已在我国上市而氟伏沙明(fluvoxamine) 安非他酮(丁胺苯丙酮)奈法唑酮(nefazodone)米氮平(米它扎品)腺苷蛋氨酸(ademetionine)阿莫沙平(amoxapine)圣.约翰草(St John’s wort)等有的已经或正在我国进行临床试验这些药物尽管药理作用部位和抗抑郁作用机制各不相同但均与NE和(或)5-HT系统有关其疗效和起效时间与三环类或SSRIs相当不良反应显著低于三环类药物与SSRIs类似而其不良反应的出现则可在服药后很快即可出现因此医生需要下工夫进行病人教育将这种药理学特点给病人加以解释进而提高其依从性应当告诉病人抑郁症的表现既有生物学的也有心理学因素的影响而药物治疗对这两方面都有作用病人不应完全依赖于药物仍应发挥其主观能动性因为这种药物的效果并非即时出现的即使一种药物经过1个疗程治疗效果不佳仍有其他治疗方法可供选择有的医生可能觉得服药后出现一定程度的不良反应反映了药物正在起作用因而是一种积极的现象但即使这种所谓积极的现象有时也需要同病人解释清楚比如SSRIs在起效之前可能会出现激越情绪增高胃肠道反应等症状应当告诉病人这种反应有时是不可避免的随着治疗时间的延长有可能逐渐减轻乃至消失采用三环类传统药物治疗时对这种不良反应的解释就更重要并且应让病人了解在服药过程中可能先出现睡眠的改善食欲的活跃然后是精力开始恢复而最后才是情绪的改善这种病人教育看似简单某些医生可能不屑去做但它与给特定的病人选用适宜的药物和剂量同样重要在不少病人中可能是治疗成功的关键因此根据病情选用适当的药物就成为一个重要问题一个通用的原则是如果某个病人既往采用某种抗抑郁药治疗有效那么就有充分的理由再次选用假如病人的亲属也患有抑郁症并采用某种药物治疗有效也可以作为参考除此之外抗抑郁药的选择则主要是根据药物的不良反应特点这就需要考虑到药物本身所存在的导致不良反应的潜在危险及其严重程度(表7)
SSRIs具有很好的优势已成为首选药物氟西汀是第1个成功上市的抗抑郁药物一直作为首选药物使用多数医生仍认为它是最有效的药物上表中所列的不良反应都是一过性的病人一般能够耐受不至于影响治疗SSRIs的一种较持久的不良反应为性功能障碍主要表现为性高潮延迟这些不良反应多与SSRIs造成的5-HT功能增强有关如果出现这些不良反应而需要换药可以考虑换用仲胺类三四环抗抑郁药物因为这类药物较少产生5-HT功能增强而且抗胆碱作用和其他不良反应也略轻如马普替林地昔帕明(去甲丙米嗪)去甲替林等据称大剂量文法拉辛(日剂量在300mg以上)抗抑郁起效可能较快因此对于重度而且自杀严重的病人可考虑选用由于其胃肠道以及困倦副作用较强不太适用于轻中度抑郁症安非他酮(丁胺苯丙酮)是一种DANE再摄取抑制剂其主要特点是一般不良反应较轻对性功能影响小但由于其对DA功能的促进作用不太适用于伴有精神病性症状的病人奈法唑酮是一种5-HT再摄取抑制剂和5-HT2受体拮抗剂它对性功能的影响低于SSRIs类药物而曲唑酮在化学结构上与奈法唑酮接近是5-HT再摄取抑制剂对NEDA再摄取均无作用该药还具有5-HT受体拮抗作用(5-HT1A5-HT1C5-HT2)而其一种活性代谢产物m-氯苯基哌嗪(mCPP)却是一种5-HT受体激动剂因此其药理作用机制较复杂曲唑酮同时具有α1-阻断和H1阻断作用在新型抗抑郁药物中其镇静催眠作用最强有人采用抑郁症的生物学标志选择药物如采用24h尿中NE代谢产物MHPG排泄量的高低来选择用药尽管存在外周源性MHPG的影响尿MHPG的量仍能大致反应中枢NE活性尿MHPG排泄量低者可能存在中枢NE代谢的下降即NE功能的下降因此采用主要作用于NE功能的药物如马普替林地昔帕明(去甲丙米嗪)去甲替林等当尿中MHPG排泄量正常或升高时可能说明中枢NE功能正常或亢进因此采用主要作用于5-HT系统的药物如SSRIs或氯米帕明(氯丙米嗪)可能疗效较满意但由于NE与5-HT递质系统之间错综复杂的相互调节采用抗抑郁药长期治疗对5-HT和NE两种递质系统受体均会出现相同趋向的调节因此一般的说各种抗抑郁药对所谓NE型和5-HT型抑郁症均有效临床研究中所采用的MAOI主要是非选择性不可逆的MAOI如苯乙肼而属于新型可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMAs)的吗氯贝胺是否也具有同样的特点尚待进一步研究阿莫沙平是抗精神病药物洛沙平(loxapine)的代谢产物它同时具有5-HT再摄取阻断和DA受体阻断作用该药可能是惟一一个治疗伴精神病性症状的抑郁症有效的抗抑郁药最常采用的治疗方法是将抗抑郁药物与抗精神病药物联合应用常用的抗精神病药物有甲硫哒嗪氯普噻吨(泰尔登)舒必利等具有一定抗抑郁作用的抗精神病药物以及奋乃静等较为安全的药物在这种合并用药时应注意药物交互作用的潜在可能性某些安全性较差治疗剂量范围较窄的药物需要适当减少剂量另外电抽搐治疗的疗效可达86%也是可以考虑的一种选择由于安非他酮(丁胺苯丙酮)对DA再摄取具有轻度抑制作用可能导致精神病性症状的加重因此应当避免用于治疗伴精神病性症状的抑郁症病人这类病人多属于抑郁症伴发焦虑一般讲这类病人单用抗抑郁药物即使没有镇静催眠作用的药物如氟西汀等SSRIs治疗同样有效在抑郁改善的同时其伴随的焦虑也随之改善不需合并使用苯二氮卓类药物但少部分服用SSRIs的病人在服药早期会出现轻度烦躁失眠的不良反应因此应采用小的起始剂量如推荐治疗剂量的1/2甚至更小采用具有镇静作用的抗抑郁药物如阿米替林多塞平(多虑平)曲唑酮米安色林等可能会使焦虑失眠症状得到较快的改善但并不能缩短其抗抑郁疗效出现的时间对少数用SSRIs治疗出现焦虑失眠的患者可加用其他抗焦虑药物或小剂量抗精神病药物可使焦虑失眠症状得到较快的改善尤其是慢性躯体疾病这类抑郁症状采用抗抑郁药物治疗是有效的需要注意的是应采用安全性较好的新型抗抑郁药物如SSRIs进行治疗此时需要注意两个问题：其一药物交互作用主要是SSRIS对P450酶系统的影响;其二治疗躯体疾病所用药物所具有的导致抑郁的作用即使疾病本身不会导致抑郁症状也应考虑由于长期疾病状态作为一种应激因素导致情感障碍的可能因此在治疗中应注意原发躯体疾病的治疗同时情感障碍的好转肯定会对躯体疾病的好转带来十分有利的条件有关内容参阅本书中有关“躯体疾病伴发精神障碍”的内容并伴有多种自主神经功能紊乱焦虑激越失眠也多见采用SSRIs等新型药物治疗应考虑从低剂量开始逐渐增加剂量以进一步减少不良反应采用具有抗焦虑作用的药物或合并应用抗焦虑药同时合并应用激素类药物以调节内分泌的紊乱也是治疗成功的关键要判断一次抗抑郁治疗疗效需要采用足量足疗程的治疗抗抑郁药一般治疗剂量请参见本书“药物治疗”节只有当一种药物足量治疗4～6周后仍无效方可考虑换药采用血药浓度监测对TCAs的剂量调整可能有所帮助病人对治疗的依从性始终是治疗成功的关键最近有关抗抑郁药物依从性的研究发现门诊病人中半数以上多少存在依从性问题而且这种依从性问题随治疗时间的延长和来诊间隔的加宽而逐渐加重病人有取悦于医生的行为模式每次来诊前的数天内其服药比较有规律因此即使采用严格的血药浓度监测方法也不一定能够及时发现并完全避免这类问题由于病人服药不规律可能导致疗效下降也可能导致临床上无法预测无法判断的不良反应因此采用半衰期长服用简单的药物在门诊治疗中具有明显的优越性因为这类药物不易出现漏服即使偶尔漏服对疗效也不会有显著影响人们探讨了各种方法包括以下几种选择：首先应当考虑用药剂量和疗程是否充分病人是否遵医嘱服药如有条件监测血药浓度对于TCAs治疗尤其有帮助若采用SSRIs治疗无效可首先考虑换用NE再摄取抑制剂如马普替林去甲替林等;反之亦然在此种合并用药中应尽量避免将两种在药效动力学或作用机制上十分类似的药物合并应用如合用两种三环类药物或两种SSRIS比较可取的是将两种作用机制差异较大的药物合并应用如TCAs SSRIs或三环类 一种其他新型抗抑郁药有些研究发现这种合并应用对某些难治性抑郁症有效既往曾发现TCAs与MAOI合用对某些难治性抑郁有效但最近已不再提倡这种合并因为其不良反应大安全性也很差而SSRIs与经典的MAOI的合用则属于禁忌尽管临床观察中发现SSRIs与RIMAs的合用安全性没有重要问题但其疗效是否提高尚未确立由于它的作用部位主要位于第二信使因此与现有抗抑郁药物可能具有协同作用不少临床试验证实加用碳酸锂的确可以使相当一部分单用抗抑郁药治疗无效的病人获得满意的治疗效果对于双相情感障碍病人加用碳酸锂尤为适当碳酸锂的日剂量为900～1200mg血浓度在0.6～0.8mEq/L较适宜值得一提的是在治疗伊始即合用碳酸锂和一种抗抑郁药并不一定能够增强疗效加用锂盐后一般7～14天可能出现疗效同时有可能由于对CYP450酶的影响与抗抑郁药在药代动力学上产生交互作用达到疗效上协同的效果对于存在精神病性症状的抑郁症病人或精神分裂症合并的抑郁症状采用此种方法疗效更好常用药物有甲硫哒嗪奋乃静氯普噻吨(泰尔登)舒必利等加用T3或T4治疗可能有效即使没有此种情况的病人加用甲状腺素也有可能提高抗抑郁药的疗效既往研究中多采用碘塞罗宁(三碘甲状腺原氨酸)(T3)或甚至加用甲状腺素均有一定提高疗效的作用最近采用更多的是T3的左旋异构体liothyronine 25～50μg/d给药7～14天后有可能见效机制不明起效后应维持有效剂量至少2个月之后以缓慢的速度逐渐减量直至停用但对于严重抑郁症以及难治性抑郁症它仍是最佳选择之一对于重度抑郁症电抽搐的疗效可达90%而且起效较快尤其适用于存在严重自杀危险的病人采用氟西汀(40～60mg/d)与奥氮平(5～20mg/d)合并治疗难治性抑郁症有效率可达60%以上而奥氮平或氟西汀单用的疗效只有20%左右但由于病例数较少尚需进一步验证由于新型抗精神病药物具有5HT2a受体阻断作用而氯氮平和奥氮平同时对其他一些受体亚型也具有较强的药理活性可能给抗精神病药物与抗抑郁药合并治疗难治性抑郁症带来更广阔的前景有关这方面的研究也正在进行之中研究指出首次抑郁发作恢复后约50%的病人可能在不久的将来再次出现抑郁发作因此对抑郁症复发的预防是一个重要环节也是临床治疗学上较难掌握的一环许多时程长达1年以上的临床研究确定长期抗抑郁药物的应用可以有效地预防抑郁症的复发但确定预防用药的长短是比较困难的WHO专家咨询组的建议是在首次抑郁症发作治愈后应预防用药至少6个月;在第2次发作痊愈后应预防用药2～3年;而出现第3次发作时应考虑终身服药预防复发但在临床实践中尚应根据病人的病情严重度工作及生活情况服药带来的不便等综合考虑其中病情严重度是一个重要的因素如果抑郁发作伴有明显的自杀倾向应考虑较长时间的维持治疗一般认为抑郁发作恢复后应至少维持用药6个月如果此次发作并非第1次应综合考虑既往发作情况当既往某次发作的病程超过6个月时维持用药时间应至少不短于既往发作的病程这主要是考虑预防抑郁症状的再燃即再次恶化而非另一次发作如果两次发作间隔时间少于2.5年时应考虑较长时间的维持治疗如5年维持治疗应尽量采用半衰期较长服用方便不良反应较小的抗抑郁药物采用低于临床治疗剂量的新型抗抑郁药作为预防用药的效果尚无肯定的研究资料验证但如果治疗剂量超过了最低有效剂量在预防用药时不妨将剂量减少到最低有效剂量这种差异主要来自对其进行的家族遗传学研究生物学研究临床特点的研究以及病程和转归的研究在双相情感障碍的治疗中应特别注意不要加速由抑郁向躁狂状态或由躁狂向抑郁状态的转化因为这种转化可能会最终导致双相循环的加快使治疗更加棘手疗效也更差尤其是病程较长的病人应当画心境图来指导临床用药的选择心境图是在一条时间横轴上将各次心境障碍的发作采用向上或向下的曲线为代表画在上面向上的曲线代表躁狂向下的曲线代表抑郁曲线离时间横轴的距离代表心境障碍的程度在心境图上再采用各种带有标记的直线标示出药物治疗的品种剂量和时程如果必要可以将对心境障碍具有重要意义的生活事件在心境图上采用特定标记标识出来根据心境图及其上面的药物治疗标示医生可以十分明确的了解病人心境障碍的发作频度程度障碍发作与季节的关系药物治疗种类以及对某种特定治疗药物的反应可想而知这种心境图对于病程较长的反复发作病人的药物治疗选择具有非常重要的参考价值有两种值得推荐使用氯硝西泮和劳拉西泮(罗拉)这两种药物均有注射制剂适用于不愿服药的病人另外氯硝西泮作用时间较长不需频繁给药而且其代谢不受酶诱导剂如卡马西平或酶抑制剂如帕罗西汀氟西汀的影响有研究发现曲唑酮有诱发双相快速循环的可能因此在双相障碍抑郁发作中不推荐使用如三环类SSRIs以及其他新型抗抑郁药对抑郁发作本身抗抑郁药同样具有良好的效果但基本上所有的抗抑郁药物在双相障碍病人均可诱发躁狂而反复诱发的躁狂发作有可能使循环加速更为接近快速循环型障碍使治疗难度加大初步资料显示SSRIs诱发躁狂的可能性要小一些较三环类更适合用于双相障碍抑郁发作由于三环类药物存在显著的不良反应同时具有用于自杀的潜在危险因此目前一般主张将SSRIs类药物作为一线用药在双相情感障碍抑郁发作的治疗中氟西汀的应用受到一定的限制因为其半衰期较长停药后药理作用仍会持续相当长的时间一旦出现躁狂发作(无论是否由于药物引起)抗躁狂治疗的发动可能会存在一定的困难有资料显示双相障碍目前为抑郁者对锂盐的反应显著高于单相或重性抑郁患者与三环类疗效接近有些对抗抑郁药甚至锂盐反应差的病人采用抗癫痫药丙戊酸钠或卡马西平可以得到满意的效果锂盐的最佳适应证典型或纯躁狂发作这些病人以心境高涨为主要症状伴有夸大活动增多睡眠需要减少等躁狂的典型行为表现对此类病人锂盐的有效率可达90%而对于混合性躁狂发作即以易激惹为主要症状同时伴有一些抑郁相关症状的发作锂盐治疗效果欠佳另外锂盐对于快速循环型病人每次发作时间较短的病人以及没有心境障碍家族史的病人疗效也不好在疗效理想的病人服用锂盐7～14天即开始起效但不少病人的疗效可能需要3～4周方能达到因此需要其他合并用药使病人能安全渡过这一起效延迟期如苯二氮卓类抗精神病药物等许多研究显示该药对于急性躁狂发作病人的疗效与锂盐相同(Bowden et al1994)其疗效在用药第5天后开始出现躁狂的核心症状如心境高涨睡眠需要减少活动过多对治疗反应良好而伴随症状如言语加速判断力下降则改善稍差Bowden(1994)的研究还显示丙戊酸钠对混合性发作快速循环性发作病人的疗效与对纯躁狂发作的疗效接近丙戊酸钠可以采用20～30mg/kg的负荷剂量治疗有可能在13天内就出现部分疗效治疗安全有效血清浓度为45～110μg/ml但对其疗效进行的双盲对照研究较少因此迄今该适应证尚未获得美国FDA的批准卡马西平对混合型躁狂发作疗效较好而对纯躁狂发作的疗效可能稍逊于锂盐与抗精神病药物相当对快速循环型病人的疗效不如对非快速循环型病人疗效好卡马西平是P450 3A4同工酶抑制剂其抑制作用在服药4～8周较为明显同时服用经此同工酶代谢的药物如阿普唑仑口服避孕药舍曲林氯氮平多种Ca2 通道拮抗剂等应注意适当调整剂量但最近进行的对照研究显示其疗效不如锂盐(Walton et al1995)其原因可能是维拉帕米脂溶性差因而难于进入血脑屏障采用脂溶性较高的Ca2 通道拮抗剂如尼莫地平(nimodipine)或硝苯地平(nifedipine)可能会有较好的效果但尚缺乏临床试验证实不典型抗精神病药物氯氮平利培酮奥氮平治疗双相情感障碍有效而且后两种药物不良反应较少但其长期效果如何尚待进一步研究躁狂发作治疗的药物选择应首先考虑锂盐和丙戊酸盐尤其是复合丙戊酸钠(一种丙戊酸与丙戊酸钠按1∶1配比制成的肠溶片剂)锂盐对于纯躁狂即以情感高涨为主征的发作以及既往采用锂盐治疗有效的病人可以首选而对于混合性发作快速循环性发作继发性躁狂发作伴有物质依赖的发作可以作为首选因此在躁狂或抑郁发作之后应采用维持治疗锂盐对情感障碍复发的预防作用较安慰剂高2倍可以作为维持治疗选择其有效维持治疗血锂浓度应在0.8～1.0mEq/L左右低于0.6mEq/L效果不好锂盐安全性差不良反应颇多在长期维持治疗中应予注意每隔半年进行一次甲状腺功能检查是必要的因为锂盐具有导致甲状腺功能低下的倾向最近研究显示丙戊酸钠对双相情感障碍的维持治疗效果与锂盐相当而不良反应较少对于先证为纯躁狂发作混合型发作循环型发作患者疗效较好而对先证为抑郁发作者效果较差(Lambert和Venaud1995Bowden1998)卡马西平维持治疗研究较少结果也不尽一致其效果总的不如锂盐尚待进一步研究至于维持治疗的时程仍需综合考虑服药的好处和劣势单考虑对复发的预防作用服用时间自然应是尽量的拉长尤其是对于复发次数多间隔时间短的病人尤其是对抑郁症的心理治疗参见本书“心理治疗”一章中的相关内容即三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)通过抑制MAO减少单胺神经递质的降解增强中枢神经系统单胺神经递质的功能由于这类药物不良反应较多临床应用受到限制近几年研制出选择性A-MAOI药物不良反应明显轻于无选择性的MAOI代表药物为吗氯贝胺吗氯贝胺口服易吸收达峰时间为1～2h消除半衰期为1～2h该药已用于临床多年证实其抗抑郁作用与TCA相似也用于治疗焦虑症心境恶劣及惊恐症等MAOI不能与SSRIs同时应用两药的使用间隔时间至少为2周阿米替林多塞平氯米帕明等TCA为脂溶性口服后从胃肠道吸收好存在首过效应有50%～60%的药物进入体循环TCA在体内的代谢途径广泛在肝内进行生物转化为羟化或脱甲基作用一般通过肾脏排泄用于治疗抑郁症被认为是一类经典而有效的抗抑郁剂在新型抗抑郁药未应用于临床之前TCA常被作为一线抗抑郁药该类药物引起的不良反应涉及面广程度重过量时易中毒致死而且患者对药物的耐受性及依从性差TCA的药理作用及其引起的临床效应详见表8
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