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标题: STAR*D问与答 [打印本页]
作者: kk660    时间: 09-10-15 15:54
标题: STAR*D问与答
关于NIMH资助的STAR*D的问与答：
研究背景(2006年1月)
问题1：什么是STAR*D研究？
答：抑郁症的序贯治疗研究(STAR*D)研究受美国国立精神卫生研究所资助，是一项全国性的公共卫生临床研究。研究目的是确定对最初单用抗抑郁剂治疗无效的抑郁症(Major Depressive Disorder，MDD)患者采用不同治疗的疗效。这是迄今为止开展过的规模最大、时间最长的评估抑郁症治疗的一项研究，为期7年，纳入了4，000多例年龄在18～75岁的门诊患者。参与者是主动就医的抑郁症(MDD)患者及患有其他精神病及内科情况的患者。来自精神卫生诊所(专业机构)和非精神卫生诊(初级卫生机构)的患者均可被纳入研究，包括不同种族民族和不同社会经济状况的人群。

问题2：为什么STAR*D研究如此重要？
答：在美国，每有67％的人群(约14，800，000名美国人)罹患抑郁症。抑郁症是一种容易复发的慢性疾病，常常复发两次或多次，每次发作通常持续两年或者数年。抑郁症是目前世界上第4位的致残疾病．据世界卫生组织(WHO)报告，至2020年抑郁症将成为第二位致残原因。大约10％的男性和25％的女性在他们一生中将有抑郁的经历。与伴有多种一般内科情况的患者相比，抑郁症患者在工作、社交以及和家人相处的环境中表现更差。抑郁患者在精神病住院患者的比例高达70％；在自杀者中约占40％。2000年在美国，抑郁相关花费约为830亿美金，包括260亿美金的治疗费用和570亿美金的损失(如缺勤、工作效率降低以及与自杀相关的生命价值丢失)。
关于如何成功治疗抑郁症患者仅有非常有限的信息，特别是如何处理那些对于初次抗抑郁药物治疗无效的抑郁症患者。如果至少一种药物充分治疗不能使患者的抑郁症状达到“临床痊愈(Remission)”，即变为无症状，那么抑郁症将被认为是“难治性”的。既往研究表明 ，大约50％抑郁症患者接受首次药物或者认知治疗后症状可以减轻一半或更多。在这些患者中，约2／3实际达到“临床痊愈”水平。

问题3：STAR*D研究结果将如何影响抑郁症的治疗？
答：目前已有近20种不同的抗抑郁药物以及数种已阐释清楚的认知治疗用于治疗抑郁症。许多患者在接受第一次抗抑郁药物治疗后症状就出现好转。然而也有许多患者可能需要第二次、第三次甚至第四次治疗。STAR*D研究的主要目标是为需要下一阶段治疗的抑郁症患者寻找最佳的浩疗方法，也就是说，如果抑郁症患者接受一次或者多次治疗后未能缓解，那么，最有效的治疗策略是什么？
STAR*D研究结果将提供信息以丰富治疗指南，从而指导医生和其他实践者治疗抑郁症患者。对于特殊治疗策略而言，该研究结果将提供描述性的信息，例如，应该使用的剂量是多少？在判断药物无效且准备采用另一种治疗策略前治疗应该持续多长时问？研究结果也将提供关于长期病程的抑郁症的信息，包括发作频率、自然过程及复发时间(临床痊愈后抑郁症状再现的时间间隔小于6个月)；也可以提供多种治疗方法的费用－效益比的信息。此外，该研究也将探索患者自身、患者的抑郁症状和／或对不同浩疗的反应是否存在某些不同的特点，这可能有助于医生和其他实践者在治疗初期对某些特定患者采用最为有效的治疗方法。

问题4：STAR*D研究与其它抗抑郁症研究的差别是什么？
答：STAR*D研究设计独特，模拟了临床实践中的情况以确保患者高度的参与积极性，最终使得研究结果可以直接为开业医生和他们的患者所用。该研究由私立机构和公共机构的精神病专科医生和初级卫生保健医生来承担，反映了患者在社区环境中接受治疗的真实情况，该研究反映了临床实践的一种现实情况，即允许参与者选择可能被其接受的治疗方案，这也就限制了其随机分组过程(仅在愿意接受的治疗方案内进行随机分组)。迄今还没有一项研究在不同机构中接受治疗的广大参与者的不同治疗策略的可选择性进行过评估。

问题5：研究者如何衡量药物治疗的效果？
答：每个参与者在进入研究时接受评估，并在整个研究期间频繁接受症状、副作用、工作、
社会和家庭功能的评估，也包括治疗费用的评估。
在每次访问时，STAR*D研究者量化症状及副作用的情况以决定何时、如何增加剂量或者更改为其他治疗方法。持续性提供治疗质量的管理可确保患者最可能从治疗中获益。这些标准化测量方法的应用与常规社区治疗中常用的方法存在差别，但对于研究工作而言这是必须的，因为需要确保所有参与者接受的治疗近似以及参与者药物治疗的决定是基于在相同信息的基础之上。然而，这些测量简单而易于操作，并且容易被更大规模的临床社区所采用。
为了确保治疗效果的评价没有偏倚性，评价疗效所需信息由不了解具体治疗情况的专业临床医生通过电话收集，也可通过新颖的电脑交互式语音系统进行收集。

问题6：STAR*D研究使用的治疗方法是什么？如何决定对于何种患者应该接受何种治疗？
答：在STAR*D研究中有意选择那些在临床中广泛使用的抑郁症治疗的方法。所选治疗方法是最安全、最容易服用的，也是最常使用的。该研究中没有使用安慰剂。STAR*D研究采用4个阶段的治疗方法，每个阶段的治疗将最多持续14周。
所有参与者从第1阶段开始，并且接受抗抑郁药物——西酞普兰的治疗。如果患者没有达到临床痊愈或不能耐受西酞普兰的副作用，将被鼓励进入第2阶段的治疗，接受新的方法治疗。
第2阶段的研究提供7种不同的治疗方法：4种“转换治疗”(采用新的药物或认知治疗)3种“增效治疗”(在已使用西酞普兰的基础上加用新的药物或认知治疗)。如果患者进入第2阶段，他们将在可接受的范围内选择是采用完全随机分组的治疗方法还是部分随机分组的治疗方法。
对于前述治疗方法不能实现临床痊愈并且愿意进一步尝试其他治疗方法的患者，还有另外两个阶段治疗方法(第3阶段和第4阶段)。这些阶段的治疗同样包括在患者可以接受的治疗方法中的随机分组。
在每个阶段的治疗后，对治疗没有起效的患者被鼓励进入下一阶段的治疗。如果患者症状得到某些改善但没有达到临床痊愈者也被鼓励进入下一阶段的治疗。但是，如果患者选择停留在他们目前的治疗方法中，则可以进人为期12个月的随访期以监测长期治疗效果。参与者完全康复(抑郁症状临床痊愈)后开始为期12个月的随访。
STAR*D研究的治疗药物：

--西酞普兰(Celexa)




--米氮平(Remeron)

--舍曲林(Zoloft)





--碘甲腺氨酸钠(T3)
(Cytomel)

--安非他酮(Wellbutrin SR)



--去甲替林(Pamelor，Avenrtyl)

--文拉法辛(Effexor XR)




--反苯环丙胺(Parnate)

--丁螺环酮(BuSpar)





--锂盐(Eskalith, Lithobid)
STAR*D研究的临床晤谈方法：

--认知治疗

问题7：STAR*D参与者有哪些，如何进行选择？
答：总体而言，第1阶段STAR*D研究总共纳入了4，041例参与者，平均年龄为41岁，接受教育年限约为13年。女性占64％，男性占36％。这些参与者代表了美国人群种族和社会经济地位的广泛性，如同美国人口的调查数据：非洲裔美国人约占18％，白种美国人占76％，其他种族占6％。大约13％为西班牙裔。
临床中心的实施者对抑郁症患者进行识别，无论是已经开始治疗还是即将在医疗中心开始治疗的患者
都为他们提供参加研究的机会。STAR*D研究没有采用媒体广告的方式吸引抑郁症患者的参与。参与者的抑郁症症状为中到重度，75％的患者在其一生中有2次或以上的抑郁发作，25％患者报告他们目前的抑郁发作持续了至少2年。超过1／3的参与者首次发病时年龄小于18岁；参与者有平均3种或以上的一般内科情况。
在进入第1阶段研究的4，041例患者中，1，438例患者进入第2阶段随机分组的研究；376例患者进入第3阶段的研究；108倒患者进入第4阶段的研究。没有进入其他阶段的患者不是获得临床痊愈就是对其治疗效果满意，或者完全由其自行决定离开研究。

问题8：谁是STAR*D研究的执行者？
答：经过竞争性的专家评定的过程，NIMH选择了位于达拉斯的Texas大学西南医学中心来实施STAR*D研究。该试验由Texas大学西南医学中心的John Rush博士领导进行，参与成员包括：Texas大学西南医学中心的Madhukar Trivedi博士、麻省总院的Mau rizio Fava博士、匹兹堡大学流行病学数据中心的Stephen Wisniewski博士和麻省总院的Andrew Nierenberg博士。其他专业方面的成员包括：匹兹堡大学的Michael Thase博士和Edward Friedman博士、哥伦比亚大学的Fred Quitkin博士以及麻省总院的Jonathan Alpert博士。此外还有Texas大学西南医学中心的全国合作中心的Diane Warden博士、Melanie Biggs博士和Kathy Shores-Wilson博士。Diane Stegman博士对整个研究的执行和实施进行监督。数据收集和分析由匹兹堡大学流行病学数据中心的Stephen Wisniewski博士领导进行。

实施研究的14个区域中心在41个临场研究点对参与者进行纳入和治疗
该研究费时7年，花费3500万美金


问题9：制药企业在STAR*D研究中的作用是什么？
答：所有研究药物由其的生产企业免费提供。除了对STAR*D研究者所设定的剂量进行回馈反应之外，制药企业并不参与研究设计以及执行过程，不参与数据分析的计划或执行，也不参与论文发表准备的过程。
第1阶段抗抑郁药物西酞普兰(Celexa)由Forest Laboratories提供；第2阶段所用舍曲林(Zoloft)由pfizer提供；安非他酮(Wellbutrin SR)由GlaxoSmithKline提供；文拉法辛(Effexor)由Wyeth提供；丁螺环酮(BuSpar)由Bristol-Myers-Squibb提供。第3阶段所用药物米氮平(Remeron
SolTabs)由Organon提供；碘甲腺氨酸钠(T3)(Cytomel)由King Pharmaceuticals提供。其他药物如锂盐、去甲替林以及反苯环丙胺购买得来并由研究基金之外的资助费用支付。所有药物免费分配给参与者。Pfizer免费提供西地那非(Viagra)以处理抗抑郁药物引起的性功能障碍。

问题10：STAR*D研究结果是如何让实施者、患者以及公众所了解的？
答：STAR*D研究结果以广泛的形式让患者、精神卫生专家、药物提供者以及公众知晓。关
于STAR*D研究进展及参与者特点已有一系列的文章发表，可以参见许多科学及医学杂志。参见：http：//www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00021528?order=1。
第1阶段和第2阶段的结果在2006年早期已经见诸于科学杂志。时事报道可为所有STAR*D研究参与者获取，告知他们结果并感谢他们参与这一开创性的研究。STAR*D研究的临床医生和研究成员可在他们所在的临床研究中心获得结果，专业组织则获自时事报道，电话会议以及精神病会议及其拥护组织的相关发表。NIMH也会将STAR*D研究结果通过公认的渠道告知实施者、媒体及公众。今后如有第1阶段、第2阶段更详细的分析结果或第3阶段、第4阶段的分析结果，也将通过相似的途径进行告知。

参考文献
1．Gaynes BN，Rush AJ,Trivedi M,Wisniewski SR,Balasubramani GK, Spencer DC, Petersen T，Klinkman M，Warden D, Schneider RK, Castro DB，Golden RN. A direct comparison of presenting characteristics of depressed outpatients from primary vs. specialty care settings：preliminary findings from the STAR*D clinicaltrial, Gen Hosp Psychiatry, 2005 Mar-Apr；27(2)：87-96
2．Rush AJ，Fava M，WisniewskiSR，Lavori PW, Trivedi MH, Sackeim HA，Thase ME，Nierenberg AA, Quitkin FM，Kashner TM，Kupfer DJ，Rosenbaum JF，Alperl J，Stewarl JW，McGrath PJ，Biggs MM，Shores-Wilson K，Lebowiiz BD，Ritz L, Niederehe G；STAR*D Investigators Group. Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D):rationale and design. Control Clin Trials. 2004 Feb；25(1):119-42

关于NIMH资助的STAR*D的问与答：
第一阶段(Level
Ⅰ)
问题1：STAR*D研究第一阶段的目标是什么？
答：抑郁症的序贯治疗研究(STAR*D)是一项全国性的研究，旨在评估“真实临床实践”中充分治疗方案对抑郁症(MDD)患者的疗效，包括4个阶段的治疗。所有参与者从第1阶段开始，给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)——西酞普兰治疗，如果效果不理想，参与者将继续后续阶段的治疗以试图明确首次治疗失败后最优的下一步治疗方案。第1阶段的主要目的是对门诊抑郁症(MDD)患者予以抗抑郁剂药物治疗，以确定药物治疗的剂量和疗程足以产生治疗效果，或得出药物治疗失败的结论。对第1阶段的参与者而言，如果初步的药物治疗不能产生临床治愈的效果，或不能忍受西酞普兰的副作用。则可给予第2阶段及之后的可变治疗。

问题2：选择西酞普兰作为第1阶段的治疗药物的原因是什么？
答：西酞普兰作为5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的代表药物，被选作第1阶段所有参与者的治疗药物基于多种考虑。一个重要的原因是停药以后不会引起难以处理的症状，因为预期许多参与者在初步治疗中不适应。需要停药采用其他治疗。此外，西酞普兰每日1次的服药方式易于管理；已被证明在年老或衰弱患者中是安全的；几乎不需要剂量调整过程；即使参与者可能因为其他内科问题而服药，与西酞普兰也没有不良的药物相互作用。

问题3：哪些人群参与STAR*D第1阶段的研究？
答：全美14个区域研究中心负责对41个临床研究点进行管理，这些研究点包括面向不同种族、不同民族和不同社会经济地位人群开设的专业精神卫生机构和非专业精神卫生机构(初级医疗保健)。在上述临床研究点就医的18～75岁的非精神病性抑郁障碍患者适合参与第1阶段研究。总体上，62％的参与者来自专业精神卫生机构登记的，76％的参与者是白种人。STAR*D研究临床点的医生对适宜纳入研究的抑郁症患者进行识别，这些患者可以是已经开始治疗的患者，也可以是即将开始治疗的患者。本次研究没有通过媒体宣传来吸引参与者。为了使得研究结果能够推广适用于真实临床实践中的最广大的抑郁症患者，大多数的成人抑郁症患者都有资格参与该项研究，仅有少量的排除标准，例如：已经使用足够剂量、足够时间的一种或多种治疗，并且这些治疗是STAR*D治疗步骤中前两步治疗的一部分，这些患者不适台本次研究；由于存在其他疾患或服用药物导致使用STAR*D治疗方案时存在不安全隐患的，也不适合本坎研究；此外，需要戒毒的药物滥用患者、研究期间有厌食症者、主要诊断为贪食症者以及强追症者都被排除，因为他们需要STAR*D研究范围以外的治疗，这样总共就有4，041例门诊患者被纳入第1阶段研究。传统的抑郁症药物试验常常排除患有其他精神病和一般内科疾患的患者，但在STAR*D研究中，这些患者适宜参加研究而且还是其主要的组成部分；约有2／3的参与者患有抑郁症之外的其他精神病情况。与其他大多数治疗研究相比，慢性(持续的)或者复发性抑郁症参与者所占比例更高。参与者的抑郁症状呈中到重度，75％的患者一生中有2次或多攻发作，或者目前的抑郁发作已至少持续2年；18％的参与者报告了曾经试图自杀的历史。超过1／3的参与者发生首次抑郁是在18岁之前，所有参与者平均有3种或以上的内科情况。

问题4：第一阶段结果是否包括所有4，041例进入研究的参与者？
答：参与者确定下来并同意参与研究以后，需进行一个包括抑郁症状严重性的全面评估。在做统计分析结果以前，共有931例参与者由于抑郁症状经研究采用的量表评定不符合所要求的“至少中等程度”的抑郁，或研究者未能获得他们的量表评分而未被纳入结果分析。此外，234例患者在第一次随访评估之后失访，没有参与第1阶段的治疗。因此，第1阶段最初登记的4，041例参与者中，有2，876例。“适合进行评估”的患者被包括在第1阶段的结果中。

问题5：参与者在第一阶段得到什么样的治疗？
答：在第1阶段所有参与者接受抗抑郁药物——西酞普兰的治疗。除非副作用不能耐受，或者因副作用限制了为缓解症状而需要的剂量增加，或者最大剂量治疗9周仍有重度抑郁症状，治疗将持续12～14周。经过12～14周的西酞普兰治疗后，获得临床痊愈(临床痊愈)的参与者将进入12个月的维持治疗随访期。

问题6：如何确定参与者的服药剂量，如何衡量参与者的进展情况？
答：第l阶段的治疗目标是确保为每位参与者的首次药物治疗提供最大的机会来帮助他们痊愈，因此，尽可能好的药物治疗显得非常重要。为了确保其在每一位参与者中都得以实现，STAR*D研究使用了一个易于实施的系统方法——基于测量的管理。它要求在每次治疗随访中使用简便易行的测量工具对症状和副作用进行常规的、一致性的评估，并基于测量结果依据治疗手册所描述的时间和方法进行药物剂量的调整。对于西酞普兰，手册规定了初始剂量以及个体化剂量调整方法以实现副作用最小化，安全性最大化，为治疗益处的获得提供最佳的机会。这也使得参与STAR*D研究的医生们能够提供一致的、高质量的治疗。
在第1阶段治疗的12～14个星期(3个月)期间，参与者接受5～6次治疗随访，最初6个星期每2周一次，接下来每3周一次。在每次治疗访问中，副作用由参与者自己进行评定，抑郁症状的严重程度由参与者和接受过培训的研究辅助者一起进行评定。

问题7：关于抑郁症的治疗，通过第1阶段学到最重要的是什么？
答：大多数抑郁症临床试验治疗成功(结果)的衡量标准是对治疗的“有效(response)常常意味着有意义的症状改善——与试验初始时相比，症状减轻至少一半。而在STAR*D研究中，成功的衡量标准更为严格，要求抑郁症状的“临床痊愈(Remission)”，相当于无症状。临床痊愈被选为结果的衡量标准是因为达到这个目标的患者比仅仅达到“有效”而不是“临床痊愈”目标的患者有更好的一般社会和工作功能，也有更好的机会维持良好的状态。
在STAR*D研究中，约有1／3的参与者在第1阶段达到症状“临床痊愈”，约有10％～15％以上的患者没有达到“临床痊敷”但达到了“有效”标准。考虑到该研究参与者中高比例的慢性或复发性抑郁及其他精神病学医药问题患者的事实，这是一个相当好的结果。
在第1阶段治疗过程中，在有反应和／或临床痊愈的患者中，最显著的是好转所需的治疗时间以及访问的频率，平均而言，参与者症状改善达到“有效”大约需要6周，而达到“临床痊愈”程度大约需要7周。此外，平均访问次数在5～6次之间。在进行为期12个月的随访之前，达到临床痊愈的参与者要继续进行平均12周的药物治疗。

问题8：关于抑郁症状和药物副作用的测量，在第1阶段学到最重要的是什么？
答：该研究重要的是这项综合的、全国性的抑郁症研究使用了系统的，一致的方法及易于进行症状和药物副作用等级评定的量表．这使得研究结果可以较容易地与真实临床实践中的内科及精神科情况进行整合。研究中使用的研究工具在真实临床实践中适应性好，基于测评的治疗可能有助于获得比期望更高的临床痊愈率。
这项研究证明大多数的抑郁症患者能够在很短的时间内快速而容易的完成自身症状和副作用的评定，医生可以依赖这些自评获得准确的、有用的信息，对治疗作出调整，无需从繁忙的日程中抽出时间来实施评估。患者同样可以利用这些工具在家参与他们自身疾病的处理，就像高血压患者可以测量他们自己的血压一样。

问题9：关于这些便于使用的测量工具，有更多的信息吗？
答：副作用评定由参与者自己根据药物副作用频度、强度及负担量表(FIBSER)完成自我评定。抑郁症状采用16项快速抑郁症状清单量表临床版(QIDS-C16)和快速抑郁症状清单量表患者自评版(QIDS-SRl6)进行测评。快速抑郁症状清单量表患者自评版的结果与STAR*D实施者完成版结果匹配。
(QIDS-SR16STAR*D治疗手册、FIBSER和QIDS-SR16(有多种版本，包括汉语)可以免费获得(参见http://www.ids-qids.org)。

问题10：参与者在初级护理诊所治疗与在专业精神病诊所的治疗会有不同吗？
答：在初级医疗诊所和精神卫生诊所门诊治疗所获得的临床痊愈率是相似的。精神科和初级护理诊所实施者都遵循相同的治疗指南。在两种机构中，西酞普兰的使用剂量、获得“有效”所需时间及获得“临床痊愈”所需时间都没有差异。

问题11：第1阶段西酞普兰的治疗，对参与者有副作用吗？
答：总体而言，第1阶段约有9％的参与者因为无法耐受的副作用而停用西酞普兰。实现临床痊愈的参与者副作用负担和损害较其他患者更少。在第1阶段西酞普兰研究期间，可进行评估的2，876例参与者中没有自杀情况发生。

问题12：该研究中的抑郁症患者是否存在某些特质有助于医生预测西酞普兰的良好效果？
答：这次研究无法提供有关预测某一特定的个体接受西酞普兰治疗后是否会恢复得更好的信息，但可以给出那些达到无症状水平的参与者的一些特点，一般而言，达到临床痊愈的参与者在研究开始阶段的确存在一定的特点他们更可能是白种人．女性．接受良好教育者、薪酬更高者、有私人健康保险者、较少伴有一般健康问题者、较少伴有精神病性障碍者；此外，他们目前的抑郁发作时间可能更短，研究开始时抑郁症状更轻；最后，他们可能是已婚者或群居生活者而非独居者。

问题13：这次研究结果对抑郁症患者及医生有什么意义？
答：这项研究结果显示了高质量管理的有效性，包括剂量优化的药物治疗指南和评测治疗过程中患者病情进展的详细程序。通过一致性使用易于操作的症状和药物副作用的评测方法，研究者能够为参与者提供个体化的意见以指导药物剂量调整。在所有的可能性中，对实施者产生需要的个体患者给予一致性的方法和关注可能提高实施者掌握西酞普兰剂量运用的能力，与常规临床实践更大剂量的药物相比，可能因此获得了最好的临床痊愈率。
抑郁症可以象高血压及其他慢性疾病一样根据治疗指南进行治疗，在其他慢性内科疾病获得的成功在抑郁症中同样可以获得。

然而，需要同时指出的是，即便是最佳的评估方法和最佳的治疗剂量，该研究中约有2／3的MDD患者在第一次治疗过程中抑郁症状没有达到临床痊愈。因此，重要的是知道对这些患者而言最佳的下一步治疗方案是什么，我们期待随后的第2阶段研究及数据分析结果可以回答这一问题。

参考文献
1．Gaynes BN，Rush AJ,Trivedi M,Wisniewski SR,Balasubramani GK, Spencer DC, Petersen T，Klinkman M，Warden D, Schneider RK, Castro DB，Golden RN. A direct comparison of presenting characteristics of depressed outpatients from primary vs. specialty care settings：preliminary findings from the STAR*D clinicaltrial, Gen Hosp Psychiatry, 2005 Mar-Apr；27(2)：87-96
2．Rush AJ，Fava M，WisniewskiSR，Lavori PW, Trivedi MH, Sackeim HA，Thase ME，Nierenberg AA, Quitkin FM，Kashner TM，Kupfer DJ，Rosenbaum JF，Alperl J，Stewarl JW，McGrath PJ，Biggs MM，Shores-Wilson K，Lebowiiz BD，Ritz L, Niederehe G；STAR*D Investigators Group. Sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D):rationale and design. Control Clin Trials. 2004 Feb；25(1):119-42

关于NIMH资助的STAR*D的问与答：
第二阶段(Level
Ⅱ)

问题1：STAR*D研究第二阶段的目的是什么？
答：为了观察在“真实临床实践”中的抑郁症(MDD)患者接受充分治疗后的疗效而进行的全国性STAR*D临床研究包括4个阶段的治疗。所有参与者均从第1阶段开始，接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)——西酞普兰治疗。如果不能获得满意效果，参与者将接受随后阶段的治疗以试图明确初步治疗无效时最佳的下一步治疗方法。因此，STAR*D研究第2阶段的目标是寻找对于没有达到临床痊愈的患者或者不能耐受第1阶段西酞普兰治疗的患者而言，最有效的下一步治疗方法。

问题2：哪些人群参与了STAR*D研究？
答：在第1阶段研究中，评估了参与者接受西酞普兰治疗后的抑郁情况。约有1／3的参与者达到临床痊愈水平，如果他们选择留在研究中，将继续西酞普兰治疗，并且进入西酞普兰随访期。约有2／3的参与者没有达到临床痊愈，适宜进入第2阶段的治疗。共1,439例患者选择参与第2阶段的治疗。

问题3：第二阶段的治疗方法有哪些？
答：第2阶段提供了7种不同的治疗方法：4种方法为“转换治疗”——将西酞普兰转换为一种新的药物或临床晤谈，3种方法为西酞普兰“增效治疗”——在西酞普兰基础上增添一种新的药物或临床晤谈。STAR*D研究的一个独特特点是参加第2阶段治疗的患者将被询问愿意随机接受“转换治疗”还是“增效治疗”，或者仅愿意接受一种或多种治疗方法。这种情况与真实临床实践中抑郁患者接受治疗的情况吻合。该研究的另一个在真实临床实践中并非独特而对调查研究却独特的特点是，参与者不仅接受药物治疗，也接受认知治疗(心理治疗的一种类型)作为“增效治疗”或“转换治疗”治疗组合的一部分。


当给予参与者7种治疗方法选择时，在1,439位参与者中仅有21位参与者声称每种方法可以等同接受并接受随机分组(药物增效治疗、药物转换治疗、认知增效治疗、认知转换治疗)。其余参与者都有不能接受的治疗方法，因此在受到限制的治疗选择范围内接受了随机分组。


因此，根据参与者分布方式计算，51％(727/1,439)进入第2阶段的参与者同意采用转换为不同的药物治疗并且随机接受“转换治疗”，这些患者的数据在“转换治疗”有关的文章中可以查到。与此相似，39％(565/1,439)进入第2阶段的参与者同意采用“增效治疗”(已接受西酞普兰治疗方法外增添另一种药物治疗)并进行随机分组。这些患者的数据也在“增效治疗”有关的文章中。第2阶段1,439位参与者中的其余147位随机接受“认知”转换治疗(转换为单纯认知治疗)或者“认知”增效治疗(在西酞普兰基础上增添认知治疗)。这些参与者不被纳入这里所描述的第2阶段药物治疗结果分析过程中。


第2阶段治疗的主要结果已在发表于2006年3月的《新英格兰医学杂志》的两篇文章中进行了报道。一篇文章关注的是接受“转换治疗”参与者的治疗结果，另一篇文章关注的是接受一种“增效治疗”参与者的治疗结果。

问题4：什么是“转换治疗”研究？
答：在转换治疗研究中，停用西酞普兰后，18个初级中心和23个精神专科中心共有727位成年门诊患者接受了最多为期14周的3种广泛使用的治疗方法中的一种：安非他酮(bupropion)、舍曲林(sertraline)或文拉法辛(venlafaxine)。如同第1阶段，实施者根据每次治疗随访时的症状及副作用评定情况，依据指南给予药物治疗。在研究中小心监测治疗以确保在足够充分的时间内给予参与者正确的剂量，使得参与者最有可能从治疗中获得益处。转换治疗的主要目标是获得临床痊愈，即没有实质上的抑郁症状(无症状)。疗效的评定与第1阶段西酞普兰治疗中的相同。

问题5：“转换治疗”的结果是什么？
答：在727位转换治疗参与者中，约有1／4的参与者达到。在3个治疗组中每个组的结果近似。所有3种治疗方法的安全性相同并具有良好的耐受性。没有一种转换治疗组的疗效显著优于其他转换治疗组，也没有一种转换治疗组的起效速度快于其他组别。就副作用或严重问题(如住院)的数量而言，3个组别之间没有差别。

问题6：在“转换治疗”研究中，最重要的收获是什么？
答：这些结果提示，对于接受初始抗抑郁治疗未达到无症状的MDD患者而言，3种转换治疗方法中的任何一种均是有效的第2阶段治疗方法。
值得强调的是，所有3种转换治疗方法均可以被参与者良好的耐受。舍曲林(Sertraline)是一种SSRI，可以抑制5-羟色胺的再摄取，它与第一阶段中的西酞普兰属于同一种类可以称之为“同类转换”。安非他酮(Bupropion)属于另一种类的药物，对5-羟色胺似乎没有直接作用，可以称之为“异类转换”。文拉法辛(Venlafaxine)作用于两种神经递质，同时抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，可以称之为“双相”作用药物。尽管通常认为同类抗抑郁药物之间转换不会产生良好的效果或不如另一种方法有效，但是这些发现提示3种治疗方法中的任何一种均是台理的选择。最后，与其他第2阶段转换治疗方法相比，双向作用药物文拉法辛并不具备更优的疗效。

问题7：什么是“增效治疗”研究？
答：在增效治疗研究中，来自初级医疗中心和精神卫生中心的565例STAR*D研究参与者继续他们已经接受的西酞普兰治疗并且增添两种治疗方法(安非他酮或丁螺环酮)中的一种，最长持续时间为14周。进入研究时，两组参与者的年龄、疾病严重程度或者其他精神问题数量相近，但西酞普兰加安非他酮组距离首次严重抑郁发作的时间稍短。因此，任何结果的差别都不应归结于治疗组之间人群构成的差别。如同第1阶段治疗和“转换治疗”，实施者基于每次治疗访问时的症状和副作用的密切监管，并仔细遵循指南来给予药物，以确保所给药物剂量正确并且维持足够长的时间，这样参与者才最有可能从药物治疗中获得益处。

问题8：“增效治疗”的结果是什么？
答：在增效治疗研究中，在西酞普兰基础上加用第二个药物之后，565例参与者中约有1／3获得“临床痊愈”。尽管两种药物的临床痊愈比例和症状好转或者获得“临床痊愈”的时间近似，但是安非他酮在某些方面优于丁螺环酮。在症状减轻程度、症状严重程度以及副作用耐受等方面，接受安非他酮治疗的参与者略微优于丁螺环酮。

问题9：在“增效治疗”中，最重要的收获是什么？
答：如同转换治疗，这些结果与接受常规治疗的人群有关。安非他酮可以增强SSRI(5-羟色胺)的活性，一般而言并不单独用于抑郁症的治疗。丁螺环酮对5-羟色胺神经递质没有直接的作用，但它可以阻断其他两种神经递质(多巴胺和去甲肾上腺素)的再吸收，常单独用于抑郁症的治疗。这些发现推荐在第1阶段SSRI治疗未达临床痊愈的患者中增添安非他酮或丁螺环酮，以期实现症状的临床痊愈，安非他酮较丁螺环酮有细微的优势。此外，这些结果提示更早期采用增效治疗甚至可能在第一步治疗中使用，可能更早起效，如此则可能有更多患者更快达到临床痊愈。这一问题还有待检验。

问题10：能否直接比较转换治疗和增效治疗，以便我们了解对于初步治疗没有反应的患者而言最佳的第二阶段治疗方法是什么？
答：不能。大多数STAR*D研究参与者只能接受转换治疗中的一种或增效治疗中的一种。对比只能在同意进行随机治疗分组的参与者之间进行。增效治疗和转换治疗的发现不能进行直接的比较，因为接受两种疗法的随机分组的患者很少。此外，转换治疗和增效治疗研究中的人群构成略有差别。在选择并被分配进入转换治疗组的人群中，其第1阶段治疗的副作用发生率高于选择并被分配进入增效治疗组的人群。然而，有可能在真实临床实践中接受治疗的人群也根据喜好来局限使用转换治疗或增效治疗。

问题11：第二阶段的结果如何对抑郁症治疗实施者产生影响？
答：STAR*D研究结果极大地丰富了指导抑郁症患者治疗选择的知识。医生和抑郁症患者第一次对抗抑郁药物治疗有了深入的认识。这些信息来自于单一、大规模、长期研究的结果，该研究直接对多种药物进行了比较。我们现在可以确定，在一种SSRI治疗失败后采用另一种抗抑郁药物治疗的转换治疗使得约1／4患者的症状得到改善；无论转换为与SSRI作用机理相同的或不同的药物，效果看来是相同的。我们现在也知道，在一种SSRI治疗失败时，增添一种新的药物使得约1／3患者的症状得到改善，我们知道增添不同的药物(不同种类的抗抑郁药物或具有促进第一种SSRI的非抗抑郁药物)存在一些但并非很多的差别。然而，由于这两种策略的人群构成不一致导致无法进行直接的对比，实施者还不
知道如何预测哪些患者将从转换治疗还是增效治疗中获益更多。临床医生需要进一步的信息以帮助他们决策：对于患者而言，增效治疗或转换治疗哪一种更优？；对于同一策略而言，何种患者需要何种药物？进一步分析STAR*D研究数据，并结合基因资料，可能提供进一步的信息以帮助实现个体化治疗，并最大程度的改善抑郁症患者症状。此外，这些数据已经产生有价值的线索以指导未来研究的方向：在治疗过程中，早期增效治疗的策略如何。

问题12：对于抑郁症患者及其家庭而言，有无全面的信息？
答：有。就像其他一般内科情况的治疗一样，即使第1阶段治疗没有产生充分的效益，还有相当多的第2阶段治疗方法可供选择并且有效。因此，非常重要的是与临床医生一起坚持治疗，不要放弃。此外，这些结果提示对于某些患者而言，虽然早期的益处可能出现在最初的3～6周，但是你可能没有意识到充分获益可能需要持续治疗10～1 2周。在这期间看起来最重要的是调整药物剂量以便使患者能够耐受而不是提前中止治疗。这些研究结果显示50％的抑郁症患者能够采用这种方法在两个阶段的治疗过程中获得好转。

关于NIMH资助的STAR*D的问与答：
所有治疗阶段（2006年11月）

问题1：STAD*D研究的目的是什么？
答：STAR*D研究的总体目标是评估在初级护理以及专科治疗环境下诊断为重性抑郁障碍的患者接受抗抑郁治疗的有效性。这是一项迄今为止进行的规模最大，历时最长的评估抑郁治疗的研究。
该研究的四个治疗步骤每个均检测了不同药物或增效治疗的情况。每个治疗步骤的主要目的都是为了确定在该步骤中使用的治疗能否充分治疗患者的抑郁症，如果患者的症状没有消失则可进入下一个步骤的治疗。
STAR*D研究的设计反映了临床实践的真实情况，因为它允许患者选择最适台他们的治疗并限制每个患者仅在他们能够接受的治疗策略中进行随机化。以前还没有研究对不同治疗环境中的广泛患者群体评估过对不同治疗策略的可接受性。

问题2：研究的参与者是谁？
答：研究历时7年，总共入选了4041例门诊患者，年龄18-75岁，来自全国的41个临床中心，既包括专科治疗中心也包括初级医疗护理中心。参与者代表了广泛的种族和社会经济群体。所有参与者均被诊断为MDD而且在参加研究前就已经就诊于这些治疗中心。没有采用其它媒体广告的方式来招募参与者，他们都是由其医生介绍参与该项研究的。
因此，结果可以被推广至真实环境中的广泛患者群体，大多数成年MDD患者均符合入选条件。如果患者已经成功地接受过STAR*D研究头两个治疗步骤中的一种或多种治疗，或由于患者合并其它疾病或台并使用其它药物而导致STAR*D研究的治疗药物不能安全使用，则被排除出去。另外，排除那些需要脱毒治疗的物质滥用患者、厌食或食欲过盛或强迫症患者，因为他们需要接受的治疗不在STAR*D研究包括的治疗范围之内。
在最初入选的4041例患者中，1165例由于不符合“至少中度”抑郁的研究要求(根据研究中采用的评定量表来评估)或者不愿意参加研究而被排除出去。因此，在第1步骤的结果中包括了2876例“可评估的”患者，第2步骤的结果包括了1439例在第1步骤时未能获得症状消失，并选择继续参加研究的患者。第3步骤的结果包括了377例患者，第4步骤的结果则包括142例患者。

问题3：研究中使用的药物有哪些？
答：在第1治疗步骤中，参与者接受抗抑郁药西酞普兰治疗12至14周。在此期间症状消失的患者继续进行为期12个月的随访，在随访期间仍继续使用西酞普兰治疗，对这些患者进行监测。如果在第1治疗步骤中出现不能耐受的副作用或临床痊愈的患者可以继续接受第2步骤的治疗。
西酞普兰是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的代表药物。它作为一线治疗的选择是因为它在停药时一般不会出现令人不快的停药综台征、使用方便(每天一次)，对老年和体质较弱的患者同样安全。特别是该药不会与其它药物发生不良的药物相互作用，因此合并其它疾病的患者可以同时使用其它治疗药物。
第2治疗步骤设计用于确定如果第1步骤不起作用的话那么下步应该采用哪种合适的治疗方法。因此，在第2步骤中，参与者可以选择换用一种不同的药物或在现有西酞普兰治疗的基础上再联用一种药物。
那些参加“换药”组的患者随机接受舍曲林、安非他酮缓释剂或文拉法辛缓释剂治疗。之所以选择这些药物进行比较是因为它们代表了不同的药物种类。舍曲林是一种SSRI与在第1步骤时使用的西酞普兰同属一类抗抑郁药。安非他酮属于另一类抗抑郁药与SSRI作用的神经递质不同。文拉法辛是一种具有“双重作用”药物，同时作用于两种神经递质。
那些参加“增效治疗”组的患者接受非SSRI抗抑郁药安非他酮缓释剂(Wellbutrin)或丁螺环酮治疗，后者并不是抗抑郁药但可以增强抗抑郁药的作用。参与者也可以换用或联用认知心理治疗。
与第1步骤一样，那些在第2步骤治疗中症状消失的患者继续接受治疗并进入随访期，而那些症状没有消失或出现不可耐受的副作用的患者可继续接受第3步骤的治疗。
在第3步骤的治疗中，与第2步骤类似，设计成可以比较那些对大脑的作用不同以及产生结果不同的药物，参与者同样可以选择换用一种不同的药物或在现有治疗的基础上再联用一种药物。选择换药的患者随机接受一种不同类型的抗抑郁药米氮平(瑞美隆)或一种三环类抗抑郁药去甲替林(多虑平或Pamelor)，治疗14周。这些药物在大脑中的作用都与SSRI以及在第1和第2步骤治疗时使用的药物不同。
在第3步骤的联用组，参与者在已用药物的基础上再随机加用锂剂(这是一种常用于治疗双相性精神障碍的情绪稳定剂)或三碘甲状腺原氨酸(T3，这是常用于治疗甲状腺疾病的药物)。之所以选择这些药物是因为它们能增强抗抑郁药的有效性。
在第4治疗步骤中，在之前治疗步骤中均未达到症状消失的患者(被视为对治疗高度抵抗的抑郁症)取消所有其它药物的治疗，改为随机换用以下两种治疗之一：单胺氧化酶抑制剂(MAOI)反苯环丙胺(Parnate)或联合使用文拉法辛缓释剂(怡诺思缓释剂)和米氮平(瑞美隆)。之所以选择这些药物进行比较是因为以前的研究提示它们对其它药物疗效不佳的患者特别有效。

问题4：如何决定参与者的使用剂量以及如何测量其疾病的进展？
答：为了保证每个参与者能从每个治疗策略中获得康复的最大机会，该研究采用了一种所谓“以测量为基础的护理”的系统性方法。该方法需要在每次治疗随访时采用简便的测量工具对患者的症状和副作用进行常规、连续的测量；另外还使用了一份治疗手册，上面详细描述了应当在何时以及怎样调整给药方法和药物剂量才是最适合个体患者的，从而尽可能减少副作用、保证安全性以及为获得治疗益处提供最好的机会。这就使得参加STAR*D研究的患者能够得到连续的高质量医疗服务。
STAR*D研究采用了便于使用的工具，以一种系统和连续的方式来评估症状和副作用。这些评估工具在现实的医疗环境和精神病专科治疗环境中都是很常用的。采用这种以测量为基础的护理方式可能会导致缓解率高于预期值。
要求患者自我评定他们的症状。该研究证明，大多数抑郁症患者能够在极短时间内快速，轻易地对其症状进行自我评定并估计副作用负担有多大。医生可以从这些自我评估工具中获得准确和有用的信息，有助于对治疗做出合理判断。患者也可以使用这些工具来在家中对其疾病进行控制管理，就好像高血压患者可以自己测量血压一样。
如果您想了解关于STAR*D研究所采用的治疗手册和评估量表的详细信息
请浏览STAR*D研究的网站，所有这些信息都是免费的。

问题5：结果如何？
答：在大多数研究抑郁症治疗方法的临床试验中，将成功的结果测量指标称为对治疗“有效”，意味着患者的症状比试验开始时减少了至少一半。在STAR*D研究中，结果测量指标是抑郁症状的“消失”，临床痊愈(remission)——没有症状。之所以选择这样一个指标，是因为达到该治疗目标的患者在社会和工作能力方面以及保持健康的机会通常要优于那些症状仅仅有所缓解但没有完全消失的患者。
在第1步骤，仅三分之一的患者达到临床痊愈，约10-15％的患者对治疗有反应但没有达到症状消失的标准。虽然如此，这个结果仍被视为是比较好的，因为参加该研究的患者有慢性或复发性抑郁症以及合并其它精神疾病的比例很高。
这些患者需要接受平均6周的治疗来获得治疗的反应，需要约7周的时间来达到抑郁症状的消失。患者平均就诊5-6次。症状消失的患者继续原有治疗，平均治疗时间为12周，然后继续进入为期12个月的随访期。
在第2步骤的换药组，约25％的患者达到临床痊愈。所有三种转换的药物效果和安全性相同，均能被良好耐受。在增效治疗组，约三分之一的患者症状消失。增效治疗安非他酮的患者的情况稍优于联用丁螺环酮的患者，前者比后者的副作用更少而且症状减少得更为明显。
在允许患者增效治疗或换用药物的第2和第3步骤的治疗中，大多数患者发现只有一个或另一个治疗策略是可接受的。由于大多数患者不同意被随机分至这种或另一种治疗方案，因此联用和换药的结果不能进行比较。但是，在现实环境中患者可能也倾向于将他们的治疗选择限定于换药或联用另一种药物。而且，换药和联用组的患者还是有些差别的。选择并接受换药治疗的患者在使用前一种药物(西酞普兰)时比那些选择和接受联用药物治疗的患者有更多的副作用。
第2步骤的治疗也包括认知心理疗法，可作为转换或联用的治疗方法。目前尚未获得心理治疗的结果。
在第3步骤的换药组，10－20％的患者达到临床痊愈，使用的两种药物都很好，在缓解率和副作用方面这两种药物没有明显的优劣之分。在联用组，约20％的患者症状消失，两种治疗之间没有差异；但是T3治疗组的副作用比锂剂治疗组更少。
在第4步骤的治疗中，7-10％的患者达到临床痊愈，两种治疗方法在缓解率和副作用负担方面均没有统计学显著意义的差异。但是，使用文拉法辛XR／米氮平联合治疗的患者比使用反苯环丙胺的患者在抑郁症状的减少方面更为明显。而且，使用反苯环丙胺的患者由于副作用而中断治疗的比例更大。也可能是服用MAOI时的饮食限制降低了患者对该药的接受性。
总之，在STAR*D研究中约一半的患者在接受两个步骤的治疗之后症状消失。在所有四个治疗步骤结束之后，那些没有提前退出研究的患者中约有70％的患者症状消失。然而退出研究的患者比例也是有意义的，而且随着治疗步骤的增加该比例不断升高——在第1步骤后有21％的患者退出，在第2步骤后有30％的患者退出，在第3步骤后有42％的患者退出。

问题6：从结果中我们能得到什么启示？
答：有了这项研究，现在医生和抑郁症患者可以从联邦政府赞助的、直接比较治疗策略的大规模、长期研究中获得关于抗抑郁治疗的广泛数据了，这尚属首次。
来自第2步骤治疗的结果表明，如果初始治疗采用SSRI失败了，约1／4选择换用另一种药物的患者病情会好转，不管第二种药物是另一种SSRl还是另一种类型的药物。如果患者选择在原有SSRI治疗的基础上再联用一种新的药物，约1／3的患者会获益。看来如果第二种药物是不同于第一种药物的另一种类的抗抑郁药或者是可增强SSRI的药物，患者可以从中获得一定的、但不是很多的益处。由于不能对换药组和增效治疗组进行直接比较，因此还不知道患者是换用另一种药物还是联用另一种药物的效果更好。
第3个治疗步骤用于那些在前两个步骤治疗后均未获益的患者。通过换用另一种不同的抗抑郁药，约l／7的患者病情好转。通过在原有治疗的基础上联用一种新的药物，约1／5的患者病情好转。第3步骤的治疗也告诉我们，在尝试了两种治疗方案失败的患者中联用T3比联用锂剂在某些方面更胜一筹。
最后，对于那些对治疗抵抗程度最高的抑郁症患者，第4步骤的结果表明，反苯环丙胺的应用受到其不良耐受性的限制，而约10％的患者可从文拉法辛缓释剂／米氮平联合治疗中获益。
对STAR*D研究结果的总体分析表明，难治性抑郁症患者在尝试几种治疗策略后会有获益，但是战胜抑郁症的几率随着需要增加的治疗方案的增加而减少。另外，那些症状完全消失的患者比那些仅仅有症状改善的患者维持健康状态的几率更高。那些需要采用几个治疗步骤才能达到症状消失的患者在随访期间的复发率更高。与那些在接受一个治疗步骤后症状就消失的患者相比，那些需要更多治疗步骤的患者在研究开始时的抑郁症状更为严重、而且合并的精神和躯体行疾病更多。
这些结果既强调了需要更好地了解不同患者对不同抗抑郁治疗的反应如何，也强调了在
探索广泛有效的、长期和短期抗抑郁治疗方面存在的挑战。今后的研究将有助于确定哪
些治疗会对哪些患者有效。

问题7：对于抑郁症患者及其医生来说，STAR*D研究的结果意味着什么？
答：该结果重申了对高质量医疗护理的需求以及对患者个体化需求的关注。医生应该给予患者最佳剂量的药物治疗，知道有哪些治疗选择并提供给患者，并且在治疗期间以及症状消失之后密切监测患者的情况，以避免复发。
就像其它疾病一样，抑郁症以不同的方式对不同群体造成影响，而有效的治疗方法种类也很多。如果初始治疗没有获得完全的效果，患者不应该轻易放弃，而是应该与医生一起继续寻找最适合自己的治疗方案。
还有一点就是，在治疗过程中需要耐心。虽然患者在治疗的头6周可能会有一些获益，但完全的益处要等10-12周治疗之后才能达到。在此期间，医生应与患者共同努力调整剂量直至最佳水平，避免提前中断治疗。

问题8：从STAR*D研究中还能得到什么更多的信息？今后研究的哪些方面将会受到STAR*D研究的影响？
答：目前已发表的STAR*D研究的结果提供了关于在初级护理和精神病专科医疗的现实环境下现有治疗的有效性的重要信息。STAR*D研究数据的后继分析包括：


--认知治疗作为转换或联用治疗的结果

--当第一种治疗失败后影响患者对下一步治疗的选择偏好性的因素

--比较不同治疗方法在预防复发方面的有效性

--与复发相关的因素
另外，从超过1900例STAR*D研究参与者中志愿收集到的血样将允许研究者确定关于病程和治疗反应的潜在生物标志物。
STAR*D研究的结果还强调了在重性抑郁症的治疗中还需要更有效的治疗策略以及更个体化的干预措施。在STAR*D研究中没有涉及的、将来的研究课题包括：

--确定起效更快的药物

--研究可预测哪些患者将会对哪种治疗有反应以及治疗顺序应该如何的方法

--评估在治疗过程中联合疗法早于单药疗法的效果


中英文词汇对照
美国国立精神卫生研究所(National Institute of Mental Health，NIMH)
抑郁症的序贯治疗研究(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression STAR*D Study)
抑郁症(Major Depressive Disorder，MDD)
转换治疗(采用新的药物或认知治疗，switch)
增效治疗(augment)
同类转换(same class switch)
异类转换(out of class switch)
双重作用(dual action)
真实临床实践(real world)
有效(Response)
临床痊愈(Remission)
(以上内容均来自美国国立精神卫生研究所官方网站：http://nimh.nih.gov)
作者: kk660    时间: 09-10-22 19:56
10％的患者可从文拉法辛缓释剂／米氮平联合治疗中获益。
作者: 阳光灿烂-2011    时间: 09-10-23 12:16
真下功夫了！
跟以前我一样 到处搜集到处研究 现在不研究了 没用研究来研究去！说的跟做的不一样！



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