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标题: 精神药物治疗 [打印本页]

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 13:40
标题: 精神药物治疗
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精神药物治疗

第一节概述
精神疾病的药物治疗经历了漫长的发展过程，直到本世纪才有了较大发展，20世纪50年代氯丙嗪的问世奠定了精神病药物治疗的基础，并且产生了一门新兴的学科——精神药理学。氯丙嗪具有强烈的镇静作用，首先被应用于外科手术前的辅助麻醉，后来发现能治疗精神异常，便开始用于精神科治疗精神疾病。现在，氯丙嗪仍是精神科最常用的药物之一。早期抗抑郁、抗精神病和情感稳定作用的药物多是在偶然观察中发现的，随着对这些物质作用机制的研究，对情感和认知的认识，及对精神疾病本身认识的不断深入，精神药理学作为一个涉及神经生理学、解剖学、生物化学等多学科的崭新领域，近十多年来得以长足发展，是临床医药学领域中发展最为迅速、最活跃的学科之一，品种繁多、结构各异的各种新的精神药物正在不断开发上市。80年代新一代非典型抗精神病药物的开发和推出，使精神疾病的治疗又迈上了新台阶。如今的精神药物，已能根据靶症状的可能病理机制和现有药物的作用加以人工合成。现代精神药理学的兴起和发展，不仅在实践上为临床提供了众多有效药物，在理论上也大大促进了精神生物学、病因学研究的发展。
由于大多数精神疾病的病因未明，目前的抗精神病药物，其药理作用广泛，主要通过影响脑内神经细胞突触间隙的神经递质传递，阻断信息通路而产生治疗作用，并未从根本上解决精神问题，因此只是“对症治疗”而非“对因治疗”。也因如此，病因未明的大多数精神疾病，为了维持疗效，防止复发，必须长期维持治疗。
精神药物根据其主要治疗作用可分为：抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂和抗焦虑药物，其他包括抗帕金森病药、中枢神经兴奋剂和促智药。每类按其化学结构不同再继续分类。随着新药的不断发现和研究的开展，有些对传统的理论提出了挑战，治疗也有不断延伸的趋势，如抗抑郁药物已不局限于治疗抑郁症，许多焦虑障碍也列入了它的适应症。相信将来会有更多、更好的精神药物值得我们期待。

第二节抗精神病药物
一、定义、分类
抗精神病药物（antipsychotic drugs），是指可以治疗精神分裂症及其他精神病性精神障碍的药物。这类药物可以有效地控制精神病患者的精神运动性兴奋、幻觉、妄想、思维障碍、敌对情绪和奇特怪异行为等精神症状，在常规剂量时可不影响人的意识活动和智能障碍。
抗精神病药物以往被称为强镇定剂、神经阻滞剂等，随着这类药物的临床适应证逐渐被明确（主要是治疗精神分裂症，其次可以治疗情感性精神病和其他精神病性精神障碍），因此现在统一命名为抗精神病药物。
因抗精神病药物的种类较多，故分类的方式也较多。目前较常用的分类方法是按药理作用的分类和按化学结构的分类。
（一）按药理作用的分类
1．  典型抗精神病药物  又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体，治疗中易出现锥体外系副反应和催乳素水平升高。代表药为氯丙嗪、氟哌啶醇等。
有人根据常用治疗剂量又将传统抗精神病药分为低效价和高效价两类：治疗剂量一般在100mg/d以上的药物、如氯丙嗪、泰尔登等列为低效价类；治疗剂量一般在几十毫克以内的，如氟哌啶醇、氟奋乃静等列为高效价类。低效价类以氯丙嗪为代表，镇静作用强，抗胆碱能作用明显、对心血管和肝脏毒性较大，锥体外系副反应较小，治疗剂量较大；高效价类以氟哌啶醇为代表，抗幻觉妄想作用突出，镇静作用较弱，对心血管和肝脏毒性小，锥体外系副反应较大，治疗剂量较小。
2．  非典型抗精神病药物  又称非传统抗精神病药物。其主要药理作用为5-HT2A和D2受体阻断作用。治疗剂量较少或不产生锥体外系症状和催乳素水平升高。代表药物氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。一般有以下特征：神经系统副反应少，催乳素分泌升高的幅度较低，DA拮抗作用不是其主要的作用机制，作用于特异性的、对阴性症状有一新型抗精神病药物阿立哌唑，因为具有独特的药理学特性，能有效治疗阳性和阴性症状，不良反应少等特点，被誉为“第三代抗精神病药”或“多巴胺系统稳定剂”。
（二）按化学结构的分类
抗精神病药物的化学结构分类对药物开发和临床应用均有意义。如果某个抗精神病药物在充足剂量、充足疗程下效果不佳，则可以换用不同化学结构的药物。根据化学结构，可将抗精神病药物分为：
1.    吩噻嗪类(phenothiazines)：由两个苯环与一个含硫、氮原子的主环相连的三环结构化合物，当2和10位的氢原子被不同基团取代时，可产生各种衍生物。依侧链的不同分为：
（1）    脂肪胺类（aliphatics）：又称二甲胺类，以氯丙嗪为代表。
（2）    哌啶类（piperidines）：代表药物为甲硫达嗪、哌泊噻嗪等。
（3）    哌嗪类（piperazines）：代表药物为奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪等。
2.    硫杂蒽类（thioxanthenes）：又称噻吨类，其主要结构与吩噻嗪类相近，不同的是10位上的氮原子被碳原子取代，侧链不同而有各种衍生物。常用的有泰尔登（氯普噻吨）、氟哌噻吨和硫噻吨等。
3.    丁酰苯类（butyrophenones）：化学结构完全不同于吩噻嗪类，但具有与吩噻嗪类似的侧链结构。代表药物为氟哌啶醇。其亚型二苯叮哌啶类（diphenylbutylpiperidines）包括五氟利多、哌咪清等。
4.    苯甲酰胺类（benzamides）：为选择性作用于中脑边缘系统多巴胺D2受体的阻滞剂。代表药有舒必利和舒托必利。
5.    二苯氧氮平类（dibenzodiazepines）：其化学结构与药理作用均不同于吩噻嗪类，代表药为氯氮平。
6.    其他：二氢吲哚类（dihydroindoles）如吗印酮；二苯氧氮平类（dibenzoxazepines）如洛沙平；苯并异恶唑类如利培酮；噻蒽并苯二氮卓如奥氮平等。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 13:52

类别	药名效价剂型与规格(mg) 成人剂量（mg/d）
吩噻嗪类	氯丙嗪 1 片：25，50 300－600 针：50/2ml
	奋乃静 10 片：2 20－60
	三氟拉嗪 10 片：5 10－60
	氟奋乃静 50 片：5 10－40
	氟奋乃静葵酸酯 50 针：25/ml 25-50/2-4w
	甲硫达嗪 0.7 片：25，50，100 300－800
硫杂蒽类	泰尔登 1 片：25 100－600
	氯噻吨片：10，25 50－150
	三氟拉嗪 50 0.5，1，5 10－40
丁酰苯类	氟哌啶醇 50 片：2 10－40 针：5/ml
	氟哌啶醇葵酸酯 50 针：50 50-100/2-4w
	五氟利多 20 片：20 20－60/w
苯酰胺类	舒必利 1 片：100 400－1000
苯酰胺类	舒托必利 1 片：100 400－1000
新型抗精神病药物	氯氮平 1 片：25 200－600
	利培酮 100 片：1，2 1－6
	奥氮平片：5，10 5－20
	喹硫平片：25,100,200 150－800 阿立哌唑片：5，10， 15－30
注：效价－指精神分裂症的强度。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 13:53
二、药理作用及机制
抗精神病药的药理作用相当广泛，对神经系统的作用部位从大脑皮层直至神经肌肉接头，主要作用于脑干网状激活系统，边缘系统及下视丘。此外对循环、消化内分泌和皮肤等系统也有影响。在神经递质方面有抗多巴胺、抗去甲肾上腺素、抗血清素、抗胆碱及抗组织胺等作用。
抗精神病药物对神经递质的作用有阻断多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺和5-羟色胺等。抗精神病药物主要通过阻断脑内多巴胺和5-羟色胺受体而具有抗精神病作用，同时还对多种受体具有阻断作用而产生种种副作用。传统抗精神病主要有4种受体阻断作用，如D2、α1、M1和H1受体。新型的非典型抗精神病药主要以5－HT2/DA2受体的阻断作用为标志，部分药物为多受体阻断作用如氯氮平、奥氮平、喹硫平，而利培酮受体阻断作用相对简单。常用抗精神病药对神经受体的作用和受体阻滞作用与临床效应见下表。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 13:54
本帖最后由 wllwyt 于 09-5-29 13:57 编辑

	抗D1	抗D2	抗D4	抗α1	抗α2	抗5-HT2	拟5-HT1A	拟5-HT1B	抗H1	抗M1	抗s
氯丙嗪	+	+	+	++	-	+	-	-	++	+	++
甲硫达嗪	+	+	？	++	？	+	？	？	++	++	+
奋乃静	+	++	？	++	？	+	？	？	+	—	++
氟奋乃静	++	++	+	+	？	+	？	？	+	—	++
氟哌啶醇	-	++	++	+	—	+	—	—	—	—	++
三氟噻吨	++	++	？	++	？	+	？	？	++	—	？
舒必利	—	++	+	—	—	—	—	—	—	—	—
氯氮平	±	±	++	+	？	++	-	++	+++	+++	-
利培酮	±	+	+	—	—	+++	？	？	±	—	++
奥氮平	±	±	+	+	？	++	？	？	++	+	++
奎硫平	±	+	—	+	+	++	？	？	+	+	++

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 13:58
表：受体阻滞作用与临床效应

受体	治疗作用	副作用
抗D1	抗阳性症状，抑制TD	—
抗D2	抗阳性症状，止吐	致EPS、泌乳、闭经、TD
抗D4	抗阳性症状	—
抗α1	镇静	嗜睡、体位性低血压、心动过速、性功能障碍、射精延迟等
抗α2	抗抑郁	性功能障碍
抗5-HT2	抗阴性症状、抗EPS	体重增加
抗5-HT2	改善认知、抑制呕吐	—
拟5-HT1A	抗抑郁、抗焦虑	—
拟5-HT1B	镇静、抗躁狂	—
抗H1	镇静、催眠、抗焦虑	嗜睡、体重增加
抗M1	抗EPS	口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍、诱发或加重谵妄和TD等
抗s	抗阳性阴性症状，改善接触

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:00
中枢神经系统内有多种多巴胺受体存在，抗精神病药的治疗作用主要是阻断了D2受体，影响了多巴胺的中脑—大脑皮质通路和中脑—边缘系统通路的结果；而对结节-漏斗系统的多巴胺的影响会产生内分泌和代谢改变；而黑质纹状体的多巴胺通路受到影响后可产生锥体外系不良反应。新型抗精神病药物除作用于多巴胺系统外，还同时作用于5-羟色胺系统，即所谓多巴胺和5-羟色胺平衡拮抗，这可能是新型抗精神病药物较之传统抗精神病药物的不良反应小而对精神病阴性症状更为有效的原因。有研究认为抗精神病药物与5－HT2/DA2结合的比例越高，疗效越好，副作用越小。
抗精神病药物由于可抑制脑干网状结构的功能，使中枢神经系统张力减轻，导致自发活动减少，个体对外界的反应减弱却不影响个体的意识活动和智能水平，具有诱导催眠作用。
大多数抗精神病药物可以降低对外界反应的敏感性，有效减轻兴奋躁动及行为紊乱。服药后病人可表现安静，精神活动减慢。在治疗初期，大部分病人可出现嗜睡，但对各种刺激仍能引起相应的反应，不影响智能，与中枢抑制剂不同。此类镇静作用在持续用药过程中可逐渐减轻或消失。这可能与这些药对中枢的α肾上腺素能阻断作用有关。
抗精神病药物还具有加强其他中枢抑止剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血管系统的影响等作用。

三、适应证和禁忌证
适用于各种具有精神病性症状的精神障碍。主要用来治疗①精神分裂症的急性期和维持治疗；②分裂情感性精神病；③躁狂发作；④伴精神病性症状抑郁发作；⑤偏执性精神病、反应性精神病、癫痫性精神障碍以及其他的急性精神病，如急性酒精中毒性精神病、精神发育迟滞伴兴奋幻觉妄想为主的精神病等。特别适用于兴奋躁动、幻觉、妄想等症状明显的病人。也可作为心境稳定剂用于心境障碍的辅助治疗。器质性精神病，包括痴呆，和精神活性物质中毒出现精神病症状时，可用小剂量抗精神病药物作为对症处理。本节主要讨论以精神病药物为主的治疗。
有严重过敏史者禁用。有严重肝病、造血功能障碍、锥体外系疾病者应避免使用。妊娠早期、年老体弱及有较严重内脏疾病者慎用。老人、儿童使用时减量。

四、临床应用
1、用药原则：安全、有效、增加依从性。尽可能单一用药；从小剂量开始，逐渐加量，剂量个体化；足剂量、足疗程；告知患者和家属关于药物不良反应的知识；治疗前检查血压、心电图、肝功能、肾功能。
值得强调的是精神分裂症的第一次发病是治疗的关键，因为这时抗精神病药物的治疗疗效最好、所需剂量也小，如果能获得有效治疗，病人复原的机会最大，长期的预后也最好。所以对于初发病人的治疗需引起大家的重视。
2、急性期治疗
合作的病人急性期治疗应以口服为主，采用逐渐加量法。起始剂量和加量速度视病人情况而定。如果从未用过抗精神病药物，或老年人或儿童，或躯体健康不良，起始剂量应小，一般从最小规格开始，可口服2次，加量速度宜慢，约2－3周加至治疗量。如果体格健壮，或在原服用抗精神病药物的基础上复发，或从一种抗精神病药物换用另一种抗精神病药物，则起始剂量可相应大些，增量速度也可快些，大约1～2周加至治疗量。在增量过程中密切观察药物的不良反应，及时调整。
部分病人不配合或拒绝治疗，为了保证药物进入人体产生治疗作用，可采用深部肌内注射的方法。剂量为每次氯丙嗪50mg或氟哌啶醇5mg，根据需要每天1－2次。一般注射后半小时左右产生镇静效果，维持4－6小时。由于这类药物对局部组织有强烈的刺激性，注射3－5次后局部可产生硬块，疼痛且影响药物吸收，因此不能皮下注射，也不宜长期注射，病情稍加控制后改为口服治疗。对极度兴奋躁动的病人采用静脉滴注给药其效果并不很好，容易出现低血压和心律紊乱等不良反应，故主张尽量不要静脉用。如若必需，剂量不能超过每天200mg氯丙嗪加于500ml补液中，滴注时间宜在2小时以上，并同时严密观察心律和血压。
各药物的治疗剂量范围有所不同。在有效治疗剂量范围内，根据病人的疗效和不良反应确定合适的个体化剂量。在急性期以此剂量维持6－8周，直到症状控制，进入巩固期治疗。如此治疗4周以上仍未见效者可以更换其他抗精神病药物。
抗精神病药物的半衰期较长，一般不需要每天3次服用。如果药物本身没有镇静作用，可分2次服用。反之则更宜在晚上服用。剂量不大时，可在晚间1次服用，剂量较大时，可中午用日剂量的1/3，晚上用2/3量。
由于抗精神病药物的镇静作用，大部分病人用药后最早出现，也是最明显的反应是嗜睡。少数无镇静作用的药物如利培酮无此反应，个别出现兴奋激越。随着用药的继续，嗜睡可逐渐减轻。一般而言，兴奋躁动较先得以控制，然后是幻觉、妄想和思维联想障碍，最后是情感障碍。但常有例外，如有的病人其他症状完全好转，只残留顽固的幻听。
3、巩固期治疗
约6－8周的急性期治疗后，即转入巩固治疗，继续急性期治疗的有效剂量，巩固治疗一般要3～6月，本期的治疗目的是减少对病人的应激，降低复发可能性和增强病人适应社会生活的能力。已有的研究表明，急性发作后继续维持治理6个月以上病人的复发率明显低于停药者。
4、维持治疗
维持治疗的用药原则仍应是急性期治疗的有效药物。维持治疗的剂量通常比有效剂量低，经典的抗精神病药物的维持剂量可减至有效剂量的1/3－1/2，新一代非典型抗精神病药物（氯氮平除外）通常采用有效治疗剂量或略低于有效剂量维持。为了长期服用的方便，也由于剂量的减少，可将服药次数改为每日 1－2次。有的病人因自知力没有恢复，否认有病，拒绝服药治疗；或有的病人因特殊需要，难以坚持每天服药，可使用长效制剂。常用的长效针剂有氟奋乃静葵酸酯25－50mg，隔周注射一次；长效口服制剂有五氟利多20－40mg，每周口服1次。
维持治疗的时间在当前尚没有公认的标准，但需要维持治疗却是大家所公认的。一般来说维持治疗的时间往往因人而异：对于急性发病、症状持续短暂（不足三个月）、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6～12月左右；首次发病应维持2～3年；第二次发病者应维持5年；3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终生维持治疗。有学者认为精神分裂症患者应终生治疗。即便如此，精神分裂症仍有可能复发，同时还需加强社会－心理方面的综合治疗和采取积极的康复措施方能取得更好的效果。
5、停药：缓慢逐渐减量，直至停用。

五、不良反应及处理
1.    锥体外系不良反应（extrapyramidal symptoms,EPS）这是抗精神病药物在治疗中最常见的不良反应之一，由于抗精神病药物对黑质纹状体多巴胺受体的阻断作用，使多巴胺和乙酰胆碱失平衡，因此在使用抗精神病药物一定剂量和时间后会发生锥体外系不良反应。对应的处理也以治疗帕金森病的抗胆碱能药物为主。常用的有口服盐酸苯海索（安坦）2mg/片，0.2mg/片，用法均为每天1-3次，每次1片。可与抗精神病药物同时服用。若非反应严重，不一定需要每天3次服用，可先放在白天服，因为百天其不良反应使活动受限，影响生活功能，需要处理，而晚间入睡时锥体外系反应的影响较小，不需处理，服后反而使抗胆碱能药物的不良反应如口干等更为明显。针剂只有氢溴酸东莨菪碱 0.3mg/支，每次注射一支。一般只作临时性处理，不常规使用。肌内注射抗精神病药物氯丙嗪或氟哌啶醇时，为减少药物所伴发的急性锥体外系反应，可将 0.3mg的氢溴酸东莨菪碱（1支）与50mg氯丙嗪或5mg氟哌啶醇混合注射。其他也可使用卞托品（1 mg，2-3次/天）。
若经上述处理后仍反应严重，可考虑减少抗精神病药物的用量或换用另一种抗精神病药物。
锥体外系不良反应的表现形式有4种。
（1）    急性肌张力障碍（acute dystonia）：治疗后最早发生的锥体外系症状，发生率2％－21％，多在用药后不久发生，青年人、男性多见。表现为局部肌肉群的持续强直性收缩。以颈肌，或眼肌，或下颌肌受累多见，偶见于躯干肌肉，出现躯体扭转痉挛（身体向一侧扭转过去）。急性颈肌张力障碍时刻突然表现头后仰，低不下来，呈角弓反张状。眼肌中因上直肌的力量大而呈眼球上翻，转不下来，称为动眼危象。下颌肌紧张使嘴巴张开不能合拢，此时患者极为难受和紧张，常大汗淋漓，容易被误诊为急性脑炎或其他神经系统疾病。东莨菪碱0.3mg肌注可迅速缓解。
（2）    帕金森综合征（pseudo parkinsonism）:也称为药源性帕金森病，是药物治疗后最常见的锥体外系反应，其表现完全类似于帕金森病病人，发生率为13％－40％。临床主要表现为运动不能、静止性震颤、肌强直三大症状。由于持续的肌张力增高，肌强直，患者表现运动不能（akinesia），动作减少，迟缓不灵活，尤其是启动困难，走路时前冲性小步步态，双手不摆动，整个人身体可呈C字形。面部表情肌僵硬，表现为表情平淡和呆板，称为面具脸，往往伴流涎。检查时，弯曲前臂有铅管样或齿轮样强直。静止性震颤表现为双手有规律、有节律来回抖动，频率较慢，每秒4－8次，幅度可大可小，以双上肢为多，也有出现在唇、下颌或下肢的。严重者有口齿不清、吞咽困难、运动不能，影响其言语、进食和日常生活，故常常继发焦虑、抑郁症状。一般在用药数周后出现，可口服抗胆碱药对抗，或者东莨菪碱0.3mg肌注，2－3次/天；严重者可以先用东莨菪碱0.3mg肌内注射，然后口服抗胆碱药物。
（3）    静坐不能（akathisia）：发生率 20％左右，多发生于用药早期或剂量较大时，患者自觉躯体不能放松、需要运动、无法控制，从而导致坐立不安，临床表现为来回走动、两腿不停的踏步样运动、坐卧不安、内心紧张焦虑、不能保持安静，有时会来纠缠工作人员。有的病人双腿不停的变换姿势或扭动，称为不宁腿综合征。静坐不能需与精神症状或病情加重相鉴别。患者往往能够认识到静坐不能与服药相关，会诉说自己的难受之处，或向医生提出治疗要求。严重者可出现抑郁或自杀。临床上易误诊为精神症状的恶化，加大药物治疗剂量，导致症状加重。如果客观观察到病人手脚的类似动作，但病人没有主观痛苦或感觉，则归为下面的迟发性运动障碍。治疗也可以口服抗胆碱药，但效果不好，可加用普萘洛尔10mg，或苯二氮卓类如地西泮2.5-5mg，2-3次/天。
（4）    迟发性锥体外系综合征：最严重的锥体外系反应，包括迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）和迟发性肌张力障碍(tardive dystonia)。在长期治疗的患者中迟发性运动障碍的发生率为15％左右，多见于女性、老年人、脑器质性疾病和长期服用抗精神病药物者。表现为口、颊、舌的不规律运动，手指、手臂、腿和躯干的舞蹈样动作。这些症状都有不自主的特点，自己不能控制；在做其他自主动作时，不自主动作减轻或消失；睡眠时可完全消失。这些可与病人的怪异行为相区别。病人常意识不到自己的异常运动，这可能与大脑前叶功能失调有关。迟发性肌张力障碍表现为持久的颈斜，头后仰等。
迟发性锥体外系综合征与其他三种锥体外系不良反应不同，多在较长治疗之后，尤其是剂量变动之后出现。发生机制不清，可能与多巴胺受体长期阻断后超敏有关。多为不可逆性，一旦发生治疗颇为棘手。即使停用抗精神病药物，迟发性运动障碍也会长期存在。使用抗胆碱药物无助于症状的改善，有的反而会促发症状的加剧。因此，预防迟发性运动障碍是非常重要的。早期发现，即时停药和治疗，一般可以缓解，但也有难于恢复的患者，具体治疗：停用或减少原来的抗精神病药物，或换用其他类型的、锥体外系反应少的抗精神病药物，如改用氯氮平等。停用抗胆碱能药物。可用异丙嗪或苯二氮卓类药物稳定患者的情绪，减少迟发性运动障碍的症状。
2．过度镇静及嗜睡对无兴奋及行为紊乱,以及维持治疗的病人而言,有些抗精神病药物的镇静作用成为了不良反应,最明显的莫过于氯丙嗪,泰尔登和氯氮平。嗜睡不良反应会在一段时间后逐渐适应而减轻，不必加以处理，但精神反应比较迟钝，表情也较呆板，有些病人感到脑子不及服药前灵活。对嗜睡反应严重且迟迟不减轻的病人，要注意甑别其中的药物不良反应和精神病的疏懒症状。很多病人是两者兼有。对嗜睡不良反应无有效的拮抗药，可通过安排有规律的生活习惯，增加户外活动和体育锻炼来减轻。
3．恶性综合症（neuroleptic malignent syndrome,，NMS）是一种少见的、病情严重的、可以致死的副作用，发生率0.01％－2％。发病突然，起病与抗精神病药物的剂量有关。临床特点：持续性高热、严重的肌强直、意识障碍、植物神经功能紊乱、心动过速、血压升高和出汗等症状。病人常先出现肌强直，随之情况恶化，体温升高，意识障碍，进而生命体征不稳定。常有血清肌酸激酶（PCK）升高。也可能出现多种并发症如肺水肿、心肌梗死、急性肾功能衰竭，死亡率约11%－30%，用长效制剂者死亡率较高，症状持续越久，死亡率越高。发生的机制不明。用氟哌啶醇类高效价药物，大剂量或加量过快，男性及年轻病人较易发生。
  治疗没有特殊办法，早期发现、综合治疗是成功有效的关键。具体措施：立即停用抗精神病药物，开始支持治疗和对症处理。包括用抗帕金森病药物金刚烷胺或溴隐停对抗锥体外系反应（不宜用抗胆碱能药，以免影响出汗，加重体温升高），纠正水电解质平衡，降体温，处理心血管症状如电压波动等患者的恶性症状群恢复后，可以重新开始抗精神病药物治疗。
4．神经内分泌不良反应抗精神病药物可以影响患者的糖代谢和催乳素的分泌，造成患者血糖异常，女性病人出现月经紊乱，停经，不排卵和不育，雌激素水平低，泌乳，性欲减退和性感缺乏；男性常有勃起和射精障碍。低效价药物比较多见，常与剂量有关。有的病人可在数周后适应药物引起的高催乳素水平。此外，有相当一部分病人服用一段时间后出现体重增加，尤以氯氮平突出，应鼓励病人多活动，增加消耗，适当节食。
5．心血管不良反应抗精神病药物的心血管不良反应与药物阻断α肾上腺素能受体、抑制心肌ATP酶的作用相关。常见的有体位性低血压和窦性心动过速，以低效价的抗精神病药物如氯丙嗪或甲硫达嗪为多。体位性低血压因作用引起，表现为起立或起床时出现眼前发黑，头晕目眩，跌倒在地，血压下降，心跳加快。此时立即平卧，即可好转。严重时可使用去甲肾上腺素等药升压，但不能使用盐酸肾上腺素，因其β受体激动作用会使血压更低。同时应调整原来的精神药物剂量，或换用对肾上腺素能受体作用较轻的药物。体位性低血压的预防主要是增加药物剂量要缓慢，大剂量口服或注射药物后要让病人卧床休息1-2小时，告诉病人在起床时要缓慢。窦性心动过速则不必做特殊处理，必要时可口服普萘洛尔10mg，2-3次/天。
高效价的多巴胺阻断剂如氟哌啶醇或氟奋乃静较少产生植物神经系统作用。而低效价的如氯丙嗪可引起Q-T间期和P-R间期延长，ST段压低，和T波低平；甲硫达嗪可引起Q-T间期和T波改变。对有Q-T间期延长的病人使用这两种药时要特别注意，严密观察，必要时减少药量。
6．植物神经系统不良反应抗精神病药物具有外周抗胆碱能作用，α肾上腺素能受体阻断作用，引起口干、便秘、视物模糊、胃肠蠕动减少、尿潴留和多汗。用于治疗锥体外系不良反应的抗胆碱能药物如盐酸苯海索（安坦）或东莨菪碱可加重这类不良反应。一般无特殊处理。宜注意病人的两便情况，及时润肠通便。便秘严重者甚至可能发生麻痹性肠梗阻，应按肠梗阻处理。尿潴留经诱导仍不能排出时刻用新斯的明1 mg肌肉注射。
7．肝脏不良反应  抗精神病药物对肝脏的损害主要是中毒性肝炎，常常为无黄疸性肝炎，主要为血清谷丙转胺酶（SGPT）和乳酸脱氢酶（LDH）升高，少数人发生黄疸。多发生在用药治疗后的第1个月内，多为一过性异常。轻度肝功能异常不必停药，可继续观察并采取保肝措施，必要时可减药或换用对肝脏影响较小的药物如氟哌啶醇。氯丙嗪、氯氮平容易引起肝脏不良反应，新型抗精神病药物中以奥氮平为多见。
8．皮肤不良反应多因药物过敏引起，具体表现为过敏性皮疹、药疹、接触性皮炎、光敏性皮炎及剥脱性皮炎等。所有药物都可能发生药物过敏，抗精神病药物以氯丙嗪最为常见。长期使用抗精神病药物，可以在暴露部位出现皮肤色素沉着，与药物阻断酪氨酸的正常代谢，导致向黑色素代谢旁路转移所致，一般不需处理。轻度药疹可予抗组织胺药，避免晒太阳，换用其他抗精神病药物；严重者必须立即停药，对症处理。
9．血液系统不良反应有些抗精神病药物会引起再生障碍性贫血、粒细胞减少或缺乏、血小板减少性紫癜、溶血性贫血等，其中以氯氮平引起的粒细胞减少或缺乏最为常见，发生率约 0.1－0.7％，严重者可致生命危险。机制不明。在使用中应定期检查血象进行监测，一旦发现，立即停用氯氮平，并预防感染和使用升高白细胞的药。可换用其他抗精神病药物。
10．癫痫抗精神病药物可以降低惊厥阈值，对有癫痫的病人要特别小心。低效价的氯丙嗪和氯氮平较高效价的更容易发生癫痫。必要时用抗癫痫药物控制。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:01
六、长效抗精神病药物
长效抗精神病药物特别适用于拒药、藏药、缺乏监护以及需要长期治疗的患者，特点是一次给药可使体内有效药物浓度至少保持1周或更久。长效抗精神病药物通常采用使药物缓慢地从组织释放至血内和使药物有效成分的代谢和排泄缓慢这两种方法，使体内药物浓度保持长久。根据剂型可将长效抗精神病药物分为口服和注射用长效抗精神病药物，后者又可分为微粒结晶水悬液和油剂酯化药物两种。（参见下表）

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:02

药物给药方式常用剂量（mg）临床作用时间（周）

五氟利多       口服          20－80                   1
氟司必林       肌肉注射    2－12                   1
奋乃静庚酸酯    肌肉注射    25－100                   2
氟奋乃静庚酸酯肌肉注射    12.5－50                   2
氟奋乃静葵酸酯肌肉注射    12.5－50                   2－3
氟哌噻吨葵酸酯肌肉注射    20－40                   2－3
氟哌啶醇葵酸酯肌肉注射    25－100                   4
氯噻吨葵酸酯    肌肉注射    200－400                2－3
哌普嗪棕榈酸酯肌肉注射    50－100                   4

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:03
五氟利多（penfluridol）是唯一也是最常用的口服长效制剂，对急、慢性精神分裂症都有效，起效时间2－4周，治疗剂量20－80mg/周，剂量大时宜每周分2次服用。副反应以EPS为主。
注射用长效制剂多为酯化物油剂，常用的有庚酸（碳链含7个碳原子）、葵酸（10个碳原子）和棕榈酸（16个碳原子）酯等。长效抗精神病药的药理作用与相应的非长效药物相似，但给药后的血药浓度上升比较缓慢，且有效血药浓度比较稳定，保持一定时间后缓慢回降。而每天分次给药的非长效药物，则在每次给药后血药浓度上升较快，高峰血药浓度高于相同剂量长效药的血药浓度，且很快开始回降，以后每次给药均如此，因此血药浓度随每次给药而波动。
长效制剂的疗效、副作用与母药相同，EPS往往在注射后第2－4天最重。也可引起低血压，年老、体弱病人对该药耐受性差，临床使用时首次剂量宜小，根据病情和副反应调整剂量或注射间隔。
用法：通常，如果患者已在使用非长效抗精神病药时，则可按药物的效价折算改用长效药物。例如，患者已在口服氟奋乃静每天20mg，改用长效氟奋乃静时首次剂量可给予肌肉注射25mg，以后根据临床情况和药物反应来调节剂量和注射间隔时间。对于以往未用过抗精神病药物，或是年老、体衰和有躯体疾病的患者，则宜先给予非长效抗精神病药物，待剂量调整至合适后，再按效价折算改用长效药物。有时，可先给予小剂量长效抗精神病药，例如氟奋乃静葵酸酯 12.5mg或更低剂量，以后根据临床情况和药物反应调整剂量和注射间隔时间。
以往对某种非长效抗精神病药物过敏者，则应禁用相应的长效抗精神病药物，例如以往使用氟奋乃静曾出现皮疹或黄疸等，则不宜再用长效氟奋乃静。
当病情缓解后，在调整维持剂量时，往往采用逐步注射间隔时间，在病情继续保持稳定的基础上，再考虑减少剂量。

七、非典型抗精神病药物（atypical antipsychotics）
非典型抗精神病药物是相对于传统的、典型的抗精神病药物而言，泛指药理作用与典型抗精神病药物不同而EPS小的新一代抗精神病药。
最初发现的非典型抗精神病药物是众所熟知的氯氮平。氯氮平在1959年既已合成，然后几经并发粒细胞缺乏症引起的波折，现在仍广泛地应用于临床。氯氮平的药理作用涉及9类受体的亚型，即多巴胺受体中的D1、D2、D4，5－HT受体中的5－HT2 、5-HT3、5-HT2C，此外还作用于H1、α1和M1受体。其中拮抗D2受体并拮抗5－HT2的药理功能与提高疗效、减少锥体外系副作用有关，为此衍发出了血清素与多巴胺拮抗剂即SDA类药物的研制热潮。针对氯氮平对其他受体亚型药理作用的启发，一些选择性改变这些受体亚型功能的新型药物正在筛选与开发之中。
在这一类药物中，首创药物为利培酮（risperidone）。目前在国内外已上市的药物除利培酮外，还有奥氮平（olanzapine）、齐拉西酮（ziprasidone）、喹硫平（seroquel）等。
由2002年11月15日获美国FDA批准的新一代非典型抗精神病药物――阿立哌唑，因为具有独特的药理学特性，能有效治疗阳性和阴性症状，不良反应少等特点，将引导精神科领域一番新的探索。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:03

典型非典型

镇静作用    较强                      较弱（氯氮平除外）
受体作用    窄，以D2为主          广，5－HT2>D2
催乳素升高    较多见                   较少（利培酮及瑞莫必利除外）
疗效          佳                      相当或更优
靶症状       窄                      广
阳性症状    好                      好
阴性症状    差                      较好
认知症状    差                      较好
EPS          明显                      较轻
TD          多                      少或无
有效剂量    较大                      一般较小
依从性       差                         较好
耐受性       差                         较好
体重增加    明显                      明显（齐哌西酮可能除外）
价格          低廉                      昂贵

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:04
八、常用抗精神病药物的特点和临床使用选择
临床药物的选择使用：双盲对照研究证明，只要剂量合适、疗程足，各种抗精神病药的治疗效果大致相仿。在同一类别中的药物特点，如吩噻嗪类作用和副作用也基本相仿，临床医师在每一类中应熟练掌握1～2种药物的特点，如吩噻嗪类的氯丙嗪具有较强镇静作用、中等锥体外系副作用；三氟拉嗪的镇静作用较弱、对淡漠退缩的作用较强，但较易发生锥体外系副作用；硫杂蒽类的泰尔登有较强镇静作用和较弱的锥体外系副作用；丁酰苯类的氟哌啶醇的镇静作用极弱，却易致锥体外系反应，治疗剂量低；二苯氧氮平类的氯氮平和苯甲酰胺类的舒必利均少有锥体外系副反应，前者的镇静作用强，后者则弱，已成为仅次于氯丙嗪的常用药物。
1．          氯丙嗪是最常用的药物之一。有较强的的镇静作用和抗幻觉、妄想、思维形式障碍作用。对淡漠退缩和焦虑抑郁的作用弱。肌内注射对控制急性精神病性兴奋效果较好。抗 M胆碱受体作用较强，嗜睡和锥体外系不良反应较明显，也可引起肝功能异常和催乳素升高、泌乳、月经变化。氯丙嗪也可引起过敏反应。
口服：精神分裂症开始25－50mg，2次/天，酌情加量至300－600mg，每次增幅50－100mg。维持量100－300mg。
肌注：兴奋不合作者用25－50mg加东莨菪碱0.3mg肌内注射，1－3次/天。
2．          奋乃静常用抗精神病药物之一，作用与氯丙嗪相似，对D2受体作用较强，有明显的抗幻觉、妄想作用，镇静作用弱些，对内脏不良反应少些，较易引起锥体症状。临床常用于幻觉比较明显的病人和有躯体疾患的病人。
3．          氟奋乃静及氟奋乃静葵酸酯后者为氟奋乃静的长效针剂。作用类似奋乃静，对幻觉妄想效果好，适用于偏执型和紧张型精神分裂症，对慢性衰退患者有振奋和激活作用。注射后在体内缓慢释放、吸收，在较长时间内保存一定的血浓度。一般用于维持治疗和治疗不合作的病人，特别适合于门诊病人。
氟奋乃静片剂，首次用量为2mg，1天2次，以后逐渐增加，有效治疗剂量范围为6－16mg/d。氟奋乃静葵酸酯首次可肌注12.5－25mg,，以后可加至25－50mg。每2－4周注射1次。
4．          甲硫达嗪（硫利达嗪）药理作用与氯丙嗪相似，且对抑郁、焦虑情绪有一定作用。镇静作用和锥体外系不良反应较氯丙嗪轻。其抗胆碱能作用则较强，故有明显的口干，易发生便秘、小便困难、体位性低血压和心电图异常。较易发生性欲障碍，如抑制射精。长期大量应用可引起色素性视网膜病变。适用于老年患者。
5．          泰尔登其镇静作用较强，对焦虑、不安、紧张、抑郁等情绪有一定的改善作用。其抗精神病作用较弱。
6．          氟哌啶醇常用的抗精神病药物之一，抗精神病作用与氯丙嗪相似，抗幻觉妄想作用突出，镇静作用较弱，但对植物神经及心、肝功能影响较小，锥体外系不良反应较明显而常见，易出现溢乳和男子女性型乳房。可用于治疗Tourette综合征。肌内注射对控制各类急性精神运动性兴奋效果较好。
口服：治疗精神分裂症从2－4mg/天开始，渐增至治疗量10－40mg/天，分2－3次口服。治疗Tourette综合征及其他精神行为问题，剂量应小，2－10mg/d。
肌注：常用于兴奋躁动，5－10mg/次，1－3次/天。
7．          舒必利有较强的抗精神病作用。该药的特点是几乎没有镇静作用，所以没有嗜睡乏力等不良反应，对幻觉妄想有效，同时对以淡漠退缩等阴性症状为主和木僵违拗等紧张症状为主的患者效果较好。也有人称之为非典型抗精神病药物。锥体外系不良反应较少。神经内分泌不良反应较常见，如溢乳、月经异常等。增量过快可导致心电图改变。镇吐作用较强。
口服治疗剂量为400－1000mg/天，分2－3次服用。紧张症状者可用200－600mg稀释于500ml补液中静脉点滴，每天1次。
8．       氯氮平最早的非典型抗精神病药物，对D2受体作用较弱，但对H1受体、5－HT2A受体、α肾上腺素受体和M1受体都有阻断作用，有较强的抗精神病作用而锥体外系不良反应较少而轻。有很强的镇静作用。对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有效，也可用于躁狂和兴奋状态。其他抗精神病药物治疗无效的难治性精神分裂症可换用此类新型抗精神病药物治疗。很少引起锥体外系症状，但容易引起的流涎、便秘、心动过速、血压降低等。体重增加较明显。部分病人可出现血糖异常及心电图改变。值得注意的是容易引起粒细胞减少或缺乏，需要定期检测血象，尤其在使用初期，与剂量无关。常规为第1个月每周查1次粒细胞计数，第2个月每周2次，第3个月以后每月1次，6个月后每3个月1次。小剂量一次使用，可以改善顽固性睡眠障碍。
口服易吸收，开始剂量25－50mg ，2次/天，治疗精神分裂症可增至200－600mg/d。仅用于镇静催眠作用的，剂量一般不超过75mg。
9．       利培酮  常用的非典型抗精神病药物之一，主要作用于5－HT2A受体，但对D2受体、H1受体、α 肾上腺素受体的作用较弱，药理作用与氟哌啶醇相似但优于氟哌啶醇，对精神分裂症阳性和阴性症状、情感症状均有效。锥体外系不良反应少，但随着剂量加大，发生的机会上升。女性可出现催乳素水平增高、月经异常等。口服易吸收，治疗剂量2－8mg/天，日剂量控制在6mg以下为宜。5－6天达稳态血浓度。
10．奥氮平  常用的非典型抗精神病药物之一，5－HT2受体和DA受体平衡拮抗剂，对D2受体作用较弱，对H1受体、5－HT2A受体、α肾上腺素受体和M1受体作用较强，与氯氮平作用相似，精神分裂症阳性和阴性症状、情感障碍都有效，兼有抗焦虑作用。有抗胆碱能作用，锥体外系不良反应少，主要不良反应为体重增加，催乳素短暂升高，转氨酶短暂升高。推荐起始剂量为每日5－10mg，吸收不受进食影响，治疗剂量范围为5－20mg/天。
11．喹硫平  常用的非典型抗精神病药物之一，对5－HT2A受体和D2受体作用较强，对5－HT2A受体的阻滞作用大于D2受体阻滞作用，但对胆碱M1受体没有作用。对精神分裂症阳性和阴性症状、情感障碍都有效。其特点是锥体外系不良反应发生率低，几乎没有抗胆碱能不良反应和催乳素水平的增高。无粒细胞缺乏不良反应。主要不良反应有体位性低血压、嗜睡、头晕、激越、转氨酶短暂升高。推荐治疗剂量是600mg/天，可根据病人的临床反应和耐受性将剂量在 150mg－750mg/天之间调整。
12．阿立哌唑  被誉为第三代抗精神病药，与以往的典型及非典型抗精神病药的作用机制完全不同，它是一种多巴胺D2受体部分激动剂及D1受体激动剂，对于多巴胺D2受体它同时兼为突触前自受体激动剂和突触后受体拮抗剂，也是一个5－HT1A受体部分激动剂和5－HT2A受体拮抗剂，即它实际上是一个多巴胺、5－HT系统稳定剂。能有效治疗精神分裂症阳性和阴性症状，几乎不引起锥体外系副作用和催乳素水平上升，但具有引起粒细胞缺乏症的危险。已报道的阿立哌唑最常见副作用有头痛、乏力、恶心、呕吐和便秘。严重副作用很少,主要有严重的精神抑制症状和迟发性运动障碍。
推荐的起始最大剂量为10或15mg/天，每天1次，在10-30mg剂量范围内有效，
不受食物的影响。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:04

	兴奋	躁狂	焦虑	抑郁	幻觉妄想	思维散漫	木僵违拗	情感淡漠
氯丙嗪	+++	++	++	—	+++	++	+	+
奋乃静	+	+	+	—	++	+	+	+
氟哌啶醇	+++	++	？	—	++	++	+	+
舒必利	—	—	—	++	++	++	++	++
氯氮平	+++	++	++	+	++	++	+	++
利培酮	++	+++	++	++	+++	+++	++	+++
奥氮平	+++	+++	++	++	+++	++	+	++
奎硫平	++	+	++	++	++	++	+	++

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:08
常见抗精神病药物的主要作用和不良反应一览

药名抗幻觉妄想抗淡漠退缩镇静植物神经 EPS

氯丙嗪    ＋＋＋       ＋          ＋＋＋    ＋＋＋    ＋＋
奋乃静    ＋＋＋       ＋          ＋＋       ＋       ＋＋＋
三氟拉嗪＋＋＋       ＋          ＋＋       ＋       ＋＋＋
氟奋乃静＋＋＋       ＋          ＋       ＋       ＋＋＋
甲硫达嗪    ＋          ＋          ＋＋＋    ＋＋＋    －
泰尔登       ＋          －          ＋＋＋    ＋＋＋    ＋
氯噻吨       ＋          ＋          ＋＋    ＋＋＋    ＋＋
氟哌噻吨    ＋          ＋          ＋          ＋       ＋＋
氟哌啶醇＋＋＋       ＋          ＋          ＋       ＋＋＋
五氟利多    ＋＋          ＋          ＋          ＋       ＋＋
舒必利    ＋＋       ＋＋          －          －       －
舒托必利    ＋＋          ＋          ＋＋       －       ＋
氯氮平    ＋＋＋       ＋＋       ＋＋＋    ＋＋＋       －
利培酮    ＋＋＋       ＋＋          ＋          ＋       ＋＋
奥氮平    ＋＋＋       ＋＋          ＋＋       ＋       －
喹硫平    ＋＋＋       ＋＋          ＋          －       ＋

注：＋＋＋强；＋＋中；＋轻；－几乎没有

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第三节抗抑郁药物
一、定义和分类
抗抑郁药物（antidepressants），是一类主要用于治疗和预防各种抑郁障碍的药，也可用于焦虑症、强迫症、恐怖症和惊恐障碍等疾患。
20世纪50年代，第一个开发的抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂（MAOIs，monoamine oxidase inhibitors）异丙异烟肼，因严重毒副反应被三环类抗抑郁剂（TCAs，tricyclic antidepressants）取代，后者成为50年代到80年代全球公认的抑郁症治疗一线用药。70年代又出现了四环类抗抑郁药（tetracyclics antidepression），它们均称为第一代抗抑郁药物；这些药物不良反应较大，但是疗效好，价格低廉，至今仍是治疗中重度抑郁的主要而有效的药物。
随着科技进步，抗抑郁药有了突飞猛进的发展，新药不断涌现，20世纪90年代出现了选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs，selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），它们在疗效上虽未能超越TCAs，但特别是心血管和抗胆碱能反应轻以及服用方便的优势而备受青睐，这些新药被称为新一代抗抑郁药。目前临床仍以TCA、SSRI为一线用药，MAOI和其他抗抑郁药为二线用药。
目前市场上的抗抑郁剂有几十种，总体分为4类：
1、             三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs）；
2、             在三环类抗抑郁药基础上开发出来的四环和杂环类抗抑郁药（HCA）；
3、             单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors, MAOIs）；
4、             新一代抗抑郁药物
（1）    选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）；
（2）    5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors, SNRI）
（3）    去甲肾上腺素再摄取抑制剂（noradrenergic reuptake inhibitors, NRI）
（4）    选择性5－羟色胺及去甲肾上腺素拮抗剂（noradrenergic and specific serotonergic antidepression, NaSSA）
（5）    其他

二、三环类抗抑郁剂
包括丙咪嗪（imipramine，又称米帕明）、地昔帕明（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多虑平 (doxepine)、氯丙咪嗪(Chlorimipramine)等。它们与吩噻嗪类在化学结构上的主要区别是用-CH2-CH2-代替S。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:09
（一）药理作用
抑郁症的发病机制尚不甚明确，但普遍认为，抑郁症患者中枢神经系统中NE和5－HT这两种神经递质处于低水平。早期的研究认为，TCAs是通过阻断 NE、5-HT能神经末梢对NE、5－HT的再摄取而使突触间隙NE、5-HT浓度提高，功能增加而起到抗抑郁作用的，而且大多数的三环类抗抑郁剂对NE 的再摄取的作用强而对5-HT的作用较弱（氯丙咪嗪除外）。进一步的研究发现这个假说难以解释以下几个问题：①服药后数小时即出现回收抑制效应，而抗抑郁效应要到2周后才出现；②抗5-HT能药物也能抗抑郁③有些很弱的阻滞单胺回收的药物也显示了抗抑郁作用，而可卡因、安非他命等强回收抑制剂却没有在研究中显示出抗抑郁作用。后来有人证明，TCA能向下调节β肾上腺素能受体，5－HT能和α肾上腺素能刺激反应增强，其发生时间（治疗2周后）与抗抑郁起效时间一致，推测为抗抑郁机制，但该过程有可能只发生在胶质细胞，与抗抑郁效应无关。而且有些抗胆碱和抗组胺的新药也有TCAs的药理作用却没有β肾上腺素能受体数的减少。还有研究表明，TCA能激动β肾上腺素能受体和5-HT1受体，拮抗α1肾上腺素能受体和5-HT2受体，这四种效应都可能导致胞浆钙离子浓度下降，与抗抑郁效应有关。最近的研究表明，严重抑郁症患者的儿茶酚胺代谢异常所致脑内NE不足，可能与突触前α2 肾上腺素受体敏感性增高有关。而突触前α2肾上腺素受体与突触间隙的NE浓度存在着负反馈调节机制。这可能与三环类抗抑郁药的治疗机制有关。
当然，三环类抗抑郁剂除了可以阻滞NE、5-HT的再摄取外，还有其它的神经递质作用，这是它较强的镇静、抗胆碱能和心血管毒副作用的原因。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:11
表三环类抗抑郁药作用比较

药　物	T1/2 （h）	抑制单胺类递质重摄取		镇静作用	抗胆碱作用
药　物	T1/2 （h）	5-HT	NA	镇静作用	抗胆碱作用
丙咪嗪	9～24	++	++	++	++
地昔帕明	14～76	0	+++	+	+
阿米替林	17～40	+++	+	+++	+++
多塞平	8～24	弱	弱	+++	+++

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:11
（二）适应证和禁忌证
主要用于各种抑郁障碍，包括内源性抑郁症、反应性抑郁症、抑郁性神经症及精神分裂症的抑郁状态、酒精中毒和药物依赖导致的抑郁等；也可用于焦虑障碍，如惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、强迫障碍；还可用于进食障碍，如神经性厌食症、神经性贪食、神经性呕吐、神经痛、消化性溃疡、肠易激惹综合症、老年型尿失禁和儿童遗尿以及试用于注意缺陷站碍、恶病质、发作性睡病、猝倒症、性欲倒错和性变态的治疗。
严重心、肝、肾、癫痫、急性闭角型青光眼及三环类药物过敏者禁用；12岁以下儿童、肠麻痹、尿潴留病人禁用；孕妇及老年人慎用；服用单胺氧化酶抑制剂的病人在停药2周后才能使用三环类抗抑郁药。
（三）临床应用
TCAs宜从小剂量开始，根据不良反应和临床疗效，用1－2周的时间逐步增加到治疗剂量。从25－50mg/天开始，逐步增加到治疗剂量 150－200mg/天。门诊病人的剂量和加药速度应该适当慢些。由于TCAs半衰期较长，可以2次/天或1次/晚服用，每晚一次服用可以充分发挥阿米替林、多虑平等药物的镇静作用，改善睡眠，也可减轻白天嗜睡和抗胆碱能不良反应。
TCAs起效较慢，一般需要1－2周。一种药物至少观察治疗4－6周以确定是否有效及合适的剂量。
三环类抗抑郁剂使用的注意事项
①首先明确诊断，确定抑郁的性质，并进行详细的查体，这样对选择用药有帮助。
②典型的内源性抑郁症和非典型性抑郁症，均可首选三环类抗抑郁剂，药量必须给足。维持治疗，单相抑郁可选用三环类抗抑郁剂，双相者多用锂盐或锂盐合并三环抗抑郁剂。
③三环抗抑郁剂常见的副反应为口干、视物模糊、便秘、低血压、眩晕、出汗、运动失调、尿潴留、膀胱弛缓、眼内压增高，因此心脑血管疾患、青光眼、肠麻痹、尿潴留、癫痫患者禁用。
④患者用三环抗抑郁药出现心律失常时，勿用一般常用的抗心律失常药，如普鲁卡因酰胺和奎尼丁，因此类药会延长心内传导，可用利多卡因，心得安等。老年患者应用三环抗抑郁剂时宜慎重，服药期间应定期检查血压和心律。
⑤对甲状腺机能正常的患者，使用小剂量的甲状腺素，能够增强三环抗抑郁药的临床效果。
⑥在女性患者中，阿米替林比丙咪嗪略为有效些。当忧郁症较轻而伴有焦虑时，用多虑平可能较好。
⑦首次抑郁发作用药数周后，病情好转可减少剂量，如症状无反复即可停药。但经常复发者，可小剂量服半年以上，以减少复发机会。
（四）不良反应及处理
1、抗胆碱能作用
最常见的副作用，表现为口干、便秘、视力模糊、心悸等。对合并躯体疾病的患者要特别注意，以免发生重大危险。症状较轻者多喝水和含纤维素含量高的食物，如还不能缓解，需用润畅通便药，甚至灌肠。症状较重者应尽量减少或停用抗抑郁药的剂量，然后考虑加用拟胆碱药物。
因易致尿潴留及升高眼内压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。
2、心血管不良反应
常见心动过速、体位性低血压、眩晕等，最危险的是奎尼丁样作用所致的心脏传导阻滞。注意必要的体格检查和心电图检查，如发现严重的不良反应，应马上停药，并积极对症处理。
3、中枢神经系统不良反应
多数TCAs具有镇静作用，丙咪嗪、阿米替林和多虑平镇静作用较强，而地昔帕明和普罗替林镇静作用较弱，对镇静作用敏感的患者，应该选用镇静作用弱的药物。
部分患者出现乏力、肌肉震颤。某些患者用药后可自抑制状态转为躁狂兴奋状态，剂量大时尤易发生。丙咪嗪和地昔帕明等药物易引起震颤，出现震颤时可能需要减少剂量或改变抗抑郁药的类型，也可加用心得安治疗。
4、其他
抑郁症与抗抑郁药均可以引起性功能障碍，包括阳痿、射精障碍、男性和女性性兴趣和性快感降等，详细的询问病史很重要。
使用TCAs常有一定程度的体重增加，无特殊处理。
极少数患者还可能出现皮疹、粒细胞缺乏及黄疸等过敏反应。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:14
阻断不同受体的可能临床不良反应

药理作用可能的临床结果

阻断毒蕈碱受体视物模糊、口干、窦性心动过速、便秘、尿潴留、认知功能受损

阻断α1肾上腺素能受体增强抗高血压药的降压作用，体位性低血压，头昏，嗜睡

阻断α2肾上腺素能受体阻断可乐定和α甲基多巴的抗高血压作用

阻断多巴胺D2受体锥体外系不良反应

阻断组胺H1受体镇静、体重增加

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三、四环类或杂环类抗抑郁剂（HCA）
麦普替林（maprotiline）（马普替林、路滴美）为四环类抗抑郁药的代表药物，20世纪70年代用于临床。其作用机制与三环类抗抑郁剂相同，为选择性抑制NE再摄取，对5-HT无明显作用。不仅有抗抑郁作用，镇静作用也较强，疗效与三环类抗抑郁药相似，但起效快，通常治疗数天即开始见效。抗抑郁的作用谱较广，对功能性抑郁和器质性抑郁状态均有效。副作用较轻，特别对心脏的毒性较小，抗胆碱能不良反应与三环类抗抑郁药物少而且轻，镇静作用与阿米替林相同。常见不良反应有口干、嗜睡、视物模糊，也有心电图异常、震颤等。有引起癫痫大发作和皮疹的报道，所以有癫痫史及皮肤过敏史者禁用。由于副作用轻，适用于老年人及体弱者。常用剂量与三环类抗抑郁药物相似。
诺米芬新（nomifensine）能显著抑制NA及DA的再摄取，而对5-HT再摄取抑制作用微弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症，老年患者易于接受，疗效比米帕明略高或相似。此外，本药缓解抑郁患者的严重运动迟缓疗效好，这可能与其抑制DA的再摄取有关。
杂环类抗抑郁药的大多数不良反应源自它们的毒蕈碱阻滞作用和α1 -抗肾上腺素作用，因此大多数杂环类药心脏病患者慎用，即使很小的剂量也可引起心动过速和心脏传导功能的奎尼丁样效应。去甲咪嗪可诱发严重的儿童心率不齐，杂环类抗抑郁药可导致体位性低血压，因此骨质疏松症、皮层动脉硬化和缺血性心脏病患者禁用。其他常见的不良反应还有视力模糊，口干，心动过速，便秘，排尿困难，体重增加等。除开阿莫沙平以外，杂环类抗抑郁药几乎没有对多巴胺(D2 )受体的阻滞作用。所有的杂环类抗抑郁药，特别是马普替林和氯丙咪嗪，可以降低抽搐的阈值。HCA引起的行为毒性症状(兴奋，意识模糊，幻觉或过度镇静) 尤易发生于有器质性脑病的老年患者。

四、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）属于非环类抗抑郁药。20世纪50年代初，研究抗结核病药物异丙肼时偶然发现了单胺氧化酶抑制剂异丙肼具有提高患者情绪的作用，经过进一步筛选1957年试用于抑郁病人并获得成功。动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动，同时脑单胺含量升高。推测其中枢兴奋和抗抑郁作用是因为大脑单胺氧化酶受抑制单胺降解减少，使突解间隙单胺含量升高的缘故。从而提示了动物行为和大脑单胺类递质之间的相互关系，有着重要理论和实践意义，为精神药理和精神疾病病因学研究奠定了基础。但是早期应用过程中有引起严重肝坏死的报道，使MAOIs在临床上的使用受限。随着近年来一些毒性小的新型MAOIs不断问世，在治疗抑郁症方面重新受到重视。
（一）药理作用
单胺氧化酶（MAO）是人体内的一种酶，其能降解NE、5-HT、DA等生物胺。MAOIs能抑制MAO、羟化酶活性，阻止中枢儿茶酚胺和5－羟色胺的氧化和羟化，减少单胺类的降解而使突触间隙单胺递质水平增高，兴奋中枢神经而发挥治疗作用。
（二）适应证和禁忌证
非内源性抑郁，具有恐惧、疑病、强迫症状的非典型抑郁症。对于应用三环类抗抑郁药效果不好的抑郁症，换用此类药物之后，有可能获得改善。但对各种躯体不舒适的症状疗效不显。
有肝肾疾病者及心脑血管病者禁用，老年人慎用。由于其可能发生严重的不良反应和饮食限制，极大地限制了它的使用，目前不作一线用药。仅用于难治性病例。
（三）不良反应
MAOIs的不良反应较其他的抗抑郁药物严重。常见的的不良反应有：失眠、头晕、头痛、体位性低血压，腱反射亢进、震颤、无力、多汗、口干，也有的嗜睡、排尿困难、阳萎等。也可能出现皮肤过敏反应。
最严重且需高度重视的不良反应是高血压危象及中毒性肝损害，所以，应在服药前及用药后定期测查血压及肝脏功能。MAOIs通过抑制MAO增加体内单胺物质含量，从而使血压升高。如果同时食用富含酪氨类的食物如奶酪、酵母、鸡肝、酒类等，或用拟交感药物，容易发生严重的高血压危象。表现为头痛、高热、心悸、呕吐、烦躁不安等，甚至出现意识障碍，脑出血和死亡。可静脉注射α肾上腺素阻滞剂酚妥拉明5mg或口服钙通道阻滞剂硝苯地平。
（四）主要代表药物
老一代MAOIs：异丙肼、苯乙肼、异唑肼、环苯丙胺等，为早期单胺氧化酶抑制剂常用药物，其主要机理为抑制单胺氧化酶，阻断神经递质的降解，达到抗抑郁作用，这一代MAOIs药物毒副作用较大，服用这类药物需禁食含丰富酪胺的食物，并且是心血管病及老年患者禁用药品，经过不断的发展逐渐被新产品所替代，已基本退出临床。该类药物禁与三环类抗抑郁剂（TCAs）和选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）联用。
新一代MAOIs：为80年代后期出现了新一代单胺氧化酶抑制剂，即可逆性单胺氧化酶一个亚型（MAO-A）抑郁剂，它的特点是：①对MAO-A选择性高，对另一种同功酶MAO-B选择性小，故仍可降解食物中的酷胺，从而减少高血压危象风险。②对MAO-A抑制作用具有可逆性，仅8-10小时即可恢复酶的活性，而老的单胺氧化酶抑制剂抑制时间长达2周之久，因而也降低了与食物相互作用的危险。这类药物适用于：单双相抑郁障碍、神经症性抑郁、心因性抑郁、老年性抑郁。也可用于社交恐惧症、焦虑症、惊恐障碍。据称疗效与三环类抗抑郁药相当。
主要产品为吗氯贝胺(Moclobemide)，是一种新型短效、可逆性选择MAO-A亚型抑制剂，迄今为止仍是该类药物的唯一代表品种。该药具有抑制中枢NA和五羟色胺代谢酶作用，对内源性和外源性抑郁皆有明显改善作用，临床表明对精神运动性迟滞和情绪抑郁症状的改善最显著。对睡眠障碍也有一定效果。无抗胆碱作用和心脏毒性且不需严格食物限制，患者的依从性较老一代MAOIs好。口服，开始每日300～450mg，分2～3次服。可渐加剂量，最大剂量每日600mg。。禁忌症：对吗氯贝胺过敏、有意识障碍及患嗜铬细胞瘤者；禁止用于应用下列药品，如杜冷丁、可卡因、5-HT再摄取抑制剂(包括三环类抗抑郁剂)、美沙芬、麻黄素、伪麻黄素、苯丙醇胺、经典单胺氧化酶抑制剂的患者；儿童禁用。对已服SSRI类药物者，如需服用本药，则须要停服上述药物 4～28天(4～5个半衰期)后才能使用；从吗氯贝胺换用其他药物一般应停药1天以上；TCA可与吗氯贝胺合用或相继使用；不建议与SSRI合用。
五、新型抗抑郁药
（一）选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）
SSRIs主要是选择性抑制5-HT的再摄取，但对NE基本没有作用。代表药物是被称为抗抑郁“五朵金花”的氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀（paroxetine）、舍曲林（sertraline）、西酞普兰（citalopram）、氟伏沙明（fluvoxamine）。
1、药理作用
抑制5－羟色胺突触前膜的再摄取，进而提高突触间隙的5－羟色胺浓度，达到抗抑郁作用。由于这些特点，SSRIs在保持了经典抗抑郁药疗效的同时，显著减少了由于作用于其他受体所出现的不良反应。但由于五种药物的化学结构差异较大，帕罗西汀和舍曲林是单体异构体，氟西汀和西酞普兰为消旋体，氟伏沙明无光学活性，不同的药物对5－羟色胺的选择性和抑制强度有区别，在对5－羟色胺回收的抑制强度上，舍曲林、帕罗西汀和西酞普兰较强。氟伏沙明对NE或DA 的抑制作用很弱，与脑内Ach受体的亲和力很弱，不引起中枢及外周的抗胆碱能效应。对神经内分泌、心血管系统影响小，无抗组胺作用。
SSRIs主要经胃肠吸收，它们均在肝脏代谢，氟西汀、舍曲林、西酞普兰在体内可以代谢生成具有一定药理活性的代谢产物，其他两种则否。起效时间也差异不大，一般需要2～3周左右，
2、适应证和禁忌证
SSRIs的适应证除抑郁障碍外，也能治疗强迫症及神经性贪食症。其中的帕罗西汀(赛乐特)对惊恐障碍和社交焦虑(恐怖)症也有确切疗效。氟伏沙明尤其适用于自杀企图明显的患者、强迫症症状治疗，可用于抑郁症伴青光眼、前列腺肥大、心脏病患者。西酞普兰对各种抑郁性精神障碍有较好的疗效。临床研究和应用证实，SSRIs对于重症抑郁的疗效与经典的三环类抗抑郁剂相当。
尽管各种SSRIs的起效时间无明显区别，但半衰期最长的氟西汀比较适合于用做维持治疗和预防复发，该药不会因漏服1～2次而导致病情波动。对于双相情感障碍抑郁状态的病人来说，采用半衰期较短的氟伏沙明较好，一旦抑郁状态控制，可尽早换用锂盐进行维持治疗和预防复发。
对于SSRIs能治疗强迫症得于氯丙咪嗪，20世纪60年代发现氯丙咪嗪（强5-HT再摄取抑制剂）能有效的治疗强迫症，其他三环类抗抑郁剂无效，故估计强迫症与5-HT有关。
严重心、肝、肾病应慎用。老人、儿童及孕妇慎用。禁与MAOIs、氯咪帕明、色氨酸联用。慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用。
3、常见不良反应及处理
由于SSRIs安全性好和不良反应轻，患者依从性高，是SSRIs有别于老的抗抑郁药的主要特点。
对受体作用的选择性是导致治疗中产生副反应的原因，如与肾上腺素能受体作用，会影响心血管系统功能；与胆碱能受体结合，产生抗胆碱能反应，导致口干、便秘、青光眼加重；与组胺受体结合，引起嗜睡和肥胖等。五种药物中，西酞普兰对这些受体的亲和力最低，舍曲林、氟西汀和帕罗西汀对受体的影响较大，副反应相对较多。药理作用上的高度选择性，使不良反应相对较少，尤其是抗胆碱能不良反应、对心血管功能的影响、困倦和疲劳、体重增加等不良反应显著减少，而且临床应用的安全范围较三环类药物显著加大。同时，此类药物通常一天一次给药，服用方便，不需监测血药浓度，起始剂量往往就是治疗量，尤其适合于抑郁症病人的门诊治疗。
SSRIs的主要不良反应是主要为胃肠道反应、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍，抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻，突然停药可出现撤药综合征。药物过量毒性小。但SSRI可以引起明显的性功能障碍，如性欲低下、勃起和射精困难以及性高潮缺失，Jacobsen(1992)和 Patterson(1993)发现使用氟西汀后24%～75％的患者出现性高潮延迟。引起不良性功能反应的药物从高到低为帕罗西汀（64.71%）、氟伏草胺（58.94%），舍曲林（56.4%），氟西汀（54.38%）。一般对症治疗或从小剂量使用，不良反应严重者则换药。
4、常用SSRIs的特点及临床应用
一般来说，SSRIs类药物的抗焦虑及镇静作用较弱，对伴有严重焦虑和失眠的病人，应当合并使用抗焦虑药。SSRIs不能与单胺氧化酶抑制剂合用，以免导致5－羟色胺综合征，需用单胺氧化酶抑制剂时，至少应停用SSRIs1～2周。
对于上述5种不同的药物，应根据病情、药理作用的不同加以选用，合理使用，趋利避害，坚持用药个体化原则，避免盲目用药。
SSRIs镇静作用较轻，可白天服药，如出现倦睡乏力可改在晚上服，为减轻胃肠刺激，通常在早餐后服药。年老体弱者宜从半量或1/4量开始，酌情缓慢加量
（1）氟西汀：商品名为百优解、优克、奥贝汀、奥麦伦、开克，最早上市的SSRIs，半衰期长是该药的特点，常规剂量半衰期为1－3天，活性代谢产物去甲氟西汀的半衰期为7－15天。是中枢神经系统5羟色胺回收抑制剂，它与毒蕈碱能，组胺能、a1肾上腺素能受体的结合率很小，因此在抗胆碱能、镇静和心血管方面的副作用轻微。主要用于治疗抑郁症其它主要适应症有强迫症和神经性贪食症（暴食症）。常见不良反应有恶心、头痛、口干、出汗、视物模糊、失眠、焦虑等。可引起性功能障碍。常用剂量20－40mg/天，维持治疗时可隔天使用；治疗强迫症的剂量20－60mg/天。
（2）帕罗西汀：商品名为赛乐特（Seroxat），是强力、高度选择性的5-HT再摄取抑制剂。它对去甲肾上腺素、多巴胺再摄取的影响极小。适用于各种类型的抑郁症，强迫症，惊恐障碍，社交焦虑症/社交恐怖症。不良反应较少，可见轻度口干、恶心、厌食、便秘，头疼、头晕、震颤、乏力、失眠和性功能障碍。一般剂量为每日20mg。早餐时顿服。服用2-3周后根据病人的反应，可以10mg量递增，最大量可达50mg/天。停药方法与其它精神药物相似，需逐渐减量。突然停药易引起停药反应。
（3）舍曲林：商品名为左洛复（ Zoloft），特异性抑制神经元突触前膜5-HT再摄取泵，可阻止突触前膜5-HT的再摄取泵将5-HT从突触间隙中再摄取回去,使之继续保持活性,结果是突触间隙的5-HT浓度增高，使突触后受体及胞体及胞体树突自身受体的敏感性发生变化,导致5-HT能神经传递的增加。适用于抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍等疾病。常见不良反应有恶心、口干、震颤、出汗、视物模糊、失眠、焦虑、性功能障碍等。常用剂量 50－150mg/天，最大日剂量不超过200mg。
（4）西酞普兰：商品名喜普妙，不良反应少见且轻微，可有恶心、口干、嗜睡、过度出汗等。一般发生在治疗的前两周，随着治疗时间的延长逐渐消失。每日20mg，口服一次。根据患者的病情及治疗情况可适当增量，每日最大剂量为60mg。
（5）氟伏沙明：商品名为兰释，适用于抑郁症、强迫症等，最常见的不良反应是胃肠症状（恶心、呕吐、腹泻），精神不振、眩晕。其它如心脏症状（心动过速、心动过缓、低血压）、肝功异常、惊厥及昏迷等也有报道。治疗抑郁症起始剂量为每日50或100mg，晚上一次服用。常用有效剂量为每天100mg。治疗强迫症的起始剂量为每日50mg，服用3-4天。通常有效剂量在每日100-300mg之间。应逐渐增量直到达到有效剂量，最大日剂量300mg。

（二）其他新的抗抑郁药
近几年也发展了选择性NA再摄取抑制剂(NRI)、5-HT和NA再摄取双重抑制剂(SNRI)、NA能与特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSA)等一系列。
1、5-HT、NE再摄取抑制剂（SNRI）
代表药物：文拉法辛(Venlafaxine) 商品名为博乐欣、怡诺思（缓释剂），低剂量时主要抑制5-HT的再摄取，高剂量时NE的再摄取抑制则占主导地位，为第一个抑制这两种递质再摄取的药物，对 DA的再摄取也有抑制作用。对毒覃碱能、组胺及α1-NA受体几乎无亲和力。活性代谢产物为O-去甲基文拉法辛(ODV)，消除半衰期母药为4h，活性代谢物10h，代谢受CYP2D6催化。肝硬化和严重肾病者需减少剂量。适应证：抑郁症，同时怡诺思是美国FDA批准的第一个可用于广泛性焦虑症的抗抑郁药，也适用于强迫症、惊恐发作、慢性疼痛。。常见的不良发应为恶心、头昏、嗜睡、失眠、射精异常、出汗和口干。几乎没有抗胆碱能、直立性低血压和镇静等不良反应。文拉法辛存在与剂量相关的持续性高血压，剂量75～375mg/天时高血压发生率为3%。因此，服用文法拉辛的所有患者建议进行常规血压监测。很少与其他药物有相互作用，禁与MAOIs联用。常用剂量75－225mg/天，起始剂量75mg/天，以后间隔4天加量，每次加量75mg。

2、NE和特异性5-HT抗抑郁剂（NaSSAs）
代表药物：米氮平 (Mirtazapine) 商品名为瑞美隆，具有独特的药理学特性，为强效中枢性α2-去甲肾上腺素能自受体和异受体阻断剂，及突触后5-HT2和5-HT3受体阻断剂。与SSRI 不同，它不是突触前膜再摄取泵抑制剂。本品对毒覃碱、胆碱能和多巴胺受体的亲和力很低，对组胺H1受体的亲和力很高。阻断α2-NA受体导致突触前自受体的阻滞，由此增加NA的释放。对5-HT能神经元受体的阻滞则增加5-HT的释放，阻断5-HT2和5-HT3受体也会增加NA的释放。由于米氮平独特的药理特性，在低剂量时抗组胺作用占优势(嗜睡、镇静)，去甲肾上腺素能的神经传递随剂量增加而增加，可对抗一些抗组胺作用。为了避免过度镇静，剂量不宜低于15mg/天。适应证：抑郁障碍，米氮平与TCA有类似的抗抑郁作用，并且在改善焦虑、躯体症状及睡眠障碍方面疗效较好。米氮平最常见的不良反应是嗜睡、食欲增加和体重增加。其他常见不良反应为口干、便秘和头昏。少有性功能障碍，对心血管系统和癫痫发作阈值无明显临床影响。米氮平可能引起某些实验室指标异常，如一过性转氨酶升高(占2%)和胆固醇增高(占3%～4%)，及罕见的中性粒细胞减少。不宜与乙醇、安定、其他抗抑郁药联用，禁与MAOIs联用。有效剂量15－45mg/天，起始剂量15mg/天，晚上一次服用或早晚各一次。

3、NE、DA再摄取抑制剂（NDRI）
代表药物：安非他酮(bupropion)，为新一代抗抑郁药，属氨基酮类抗抑郁药，也是目前该类抗抑郁药唯一上市的品种，通过抑制NA和DA再摄取而发挥作用。安非他酮产生的代谢产物羟-安非他酮和甲状腺素羟安非他酮在体内外的抗动物抑郁实验研究中都有作用，而对5-HT无影响。安非他酮是唯一的与5- HT系统无关的抗抑郁药，其主要是选择性作用于去甲肾上腺素能神经和多巴胺能神经系统，安非他酮的这一特点是和所有其他的抗抑郁药不同的特点。因此安非他酮的治疗方案、副作用和临床应用也和其他的抗抑郁药不同。安非他酮尤其适用于不能耐受或对SSRI无效的病人，由于安非他酮与SSRI作用机制不同而可以代替SSRI进行治疗，同时不产生SSRI易引起的性功能障碍。其不良反应与抑制NA重摄取有关，包括兴奋、激动、失眠及恶心等。常见的不良反应之一是激越，但应用缓释片时激越反应可显著减少，这就使它易于耐受，但有一个少见但严重的副反应：抽搐(药量＞450mg/d时0.4%的患者发生抽搐)。该药与TCAs、SSRIs等效，有报告称约半数TCAs治疗无效者可能对该药有效。
4、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）
代表药物：瑞波西汀(reboxetine)，是第一个上市用于抑郁治疗的真正的选择性去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂，该药通过抑制神经元突触前膜NE再摄取，增强中枢神经系统NE功能，从而发挥抗抑郁作用。疗效与TCAs和SSRIs相当，甚至超过SSRIS。己有研究表明在改善某些社会功能方面优于氟西汀，如与他人的交往和自我感觉，以及动力和精力方面的改善。该药除了有效阻滞去甲肾上腺素的再摄取外，几乎没有其他药理活性。对重性抑郁、用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好，而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗困难病例时的辅助药物。耐受性良好，不良反应极少。

5、其他对NE、5-HT作用的抗抑郁剂
曲唑酮(trazodone)为四环结构的三唑吡啶衍生物，它阻滞5-HT2 受体，但它不能抑制突触前5-HT的再摄取。可导致阴茎异常勃起(比例为0.1%)，应用尼法唑酮尚未有此报道。和尼法唑酮不同，曲唑酮是一种α1 -去甲肾上腺能阻滞剂，会引起体位性低血压。会引起过度镇静，因此它用于抗抑郁的剂量(＞400mg/d)存在上限。最普遍的用途是小剂量应用曲唑酮 (50～100mg睡前)以消减SSRI引起的失眠。适应证：伴有焦虑、失眠的轻和中度抑郁症，老年抑郁病人。
尼法唑酮(nevazodone)是一种和曲唑酮类似的抗抑郁药，主要阻滞5-HT2 受体，还可抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取。有抗抑郁和抗焦虑效果，但不会影响性功能。由于尼法唑酮还阻滞5-HT3 受体，所以患者也不会有恶心症状。和大多数抗抑郁药不同，尼法唑酮不会抑制REM睡眠，保证充分睡眠，适用于重性抑郁。
米安舍林(mianserin)（米塞林脱尔烦）为新一代四环类化合物。药理作用与其它环类抗抑郁药不同，阻断中枢NE的自身受体，通过负反馈来提高NE功能，对5-HT无影响。对心血管和抗胆碱作用小，并且还具有与安定相似的抗焦虑作用，对抑郁情绪、焦虑不安、自杀观念、躯体化症状及失眠有效。此药的优点是副作用轻、安全性大，老年人和心脏病患者易于耐受。治疗方便，服用剂量较小，每晚1片或半片，服法简便。主要的副作用是：可能诱发癫痫及引起白细胞减少，虽属罕见，却应密切注意，应定期测查血象，老人应用时更应观察有无感染等症状，加以防范。

6、噻奈普汀(tianeptine)（达体朗）
该药具有不同于TCAs、MAOIs、SSRIs的独特的药理作用，它通过增强5-HT在突触间隙的重吸收而发挥抗抑郁作用，所以该药对于目前的生物胺假
说来说是一个异类。其抗抑郁机制与传统TCA不同，能增加突触间隙内5-HT的摄取，对5-HT和NA再摄取作用较弱。可能有提高5-HT神经元传递的效
应。对M受体、H1、α1及α2-NA受体没有亲和力。本品的抗抑郁疗效与TCA相似，安全性与耐受性优于TCA。本品疗效与SSRI的氟西汀类似。主要
不良反应为消化道症状，如口干、恶心、腹痛、腹泻等，其他还有失眠、头昏、头痛。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:15
第四节心境稳定剂
心境稳定剂（mood-stabilizing drugs），以前被称为抗躁狂药物（anti-manic drugs），是一组治疗躁狂发作、稳定情绪、预防双相情感障碍复发的药物。最典型的药物是锂盐，其次为丙戊酸盐和卡马西平。拉莫三嗪是最新上市的抗癫痫药物，据报道该药对双相抑郁的效果较好。抗精神病药物中氯丙嗪、氟哌啶醇对急性躁狂发作有疗效。新一代不典型抗精神病药物如奥氮平、利培酮以及阿立哌唑对躁狂发作也有一定疗效，但不是治疗躁狂发作的常用药物和首选药物。
一、锂盐
锂盐是最典型的、最常用的抗躁狂药物（或心境稳定剂）。锂盐不仅能治疗躁狂发作，还能预防双相情感障碍（躁狂抑郁症）的复发，对精神疾病和人格障碍的易激惹性也有较好的疗效。早在1949年就证明锂盐有肯定的抗躁狂作用，1960年开展血锂浓度测定后，锂盐开始广泛用于临床治疗躁狂发作。
1．药理作用机制  锂盐的药理作用机制仍不清楚，因为锂盐有多种作用，如延长慢波睡眠的时间，延长眼快动相的潜伏期，缩短眼快动相睡眠期；替换钠、钾、钙、镁离子在神经细胞内外的分布；增加脑内5－HT功能，阻止NE的释放，抑制腺苷酸环化酶的活性，使cAMP合成减少，抑制第二信使系统；引起甲状腺摄碘轻度升高，血浆蛋白结合碘和游离甲状腺素水平下降；引起白细胞升高；引起心电图非特异性复极化改变，表现T波变平或倒置。具体哪种作用与锂盐的抗躁狂有关，需要进一步研究阐明。
2．药代动力学  目前常用的锂盐制剂是碳酸锂，口服吸收快，吸收完全。血锂浓度在服药后4小时达到最高峰，半衰期7～24小时。24小时内脑脊液的药物剂量是血浆浓度的一半。锂盐经肾脏滤过后85％被重吸收。通常24小时内排除体外的锂盐是血浆中的50％。95％的锂盐经肾脏排出体外，但与体内钠离子的浓度密切相关。当血浆中钠离子浓度低，肾脏重吸收锂增加，从而增加血锂浓度。利尿剂增加钠离子排泄，不增加锂盐的排泄，造成血锂浓度升高。
3．适应症和禁忌症  锂盐是全球公认的抗躁狂药，对躁狂发作、双相情感障碍有治疗和预防复发的作用，对单相抑郁发作的疗效不明显。对分裂情感性精神障碍有效，但需要与抗精神病药物合用。对其他精神障碍时的易激惹性有效。
锂盐对心、肾有一定毒副作用，故有心脏病、肾病、内分泌疾病、糖尿病及限制饮食的病人，列为禁忌。在儿童青少年和老年病人中使用锂盐要特别小心并减量使用。孕妇和哺乳期妇女不宜使用。
4．临床应用  锂盐的剂型只有片剂，每片250mg。常用剂量每日1～2g，开始250mg，每天2～3次；以后逐渐增加剂量，达到常用剂量，其血药有效浓度范围为0.8~1.2mmol/L。
锂盐起效慢，一般是7～10天显效，急性发作的躁狂常常需要合用抗精神病药物、抗焦虑药如氯硝西泮，或物理治疗如电休克治疗。合用抗精神病药物时多选用镇静作用较强的氯丙嗪、氯氮平，因为合用氟哌啶醇可增加血药浓度，增加中毒发应的概率。兴奋症状控制后应该逐渐减少或撤离抗精神病药物，以免长期使用抗精神病药物掩盖锂盐中毒的早期症状。
每个患者锂盐的治疗剂量必须根据血药浓度来调节，因为锂盐的治疗剂量和药物中毒剂量非常接近，因此，使用锂盐时必须测定血锂浓度。进行血锂浓度的测定不仅指导临床使用锂盐的剂量，同时也可以检测不良反应与血药浓度的关系，了解个体使用锂盐的最佳有效血药浓度和引起不良反应的浓度。锂盐治疗时的最佳有效血药浓度为0.8~1.2mmol/L。超过1.5mmol/L为中毒浓度。维持治疗的最佳血药浓度为0.5~1.2mmol/L。
通常测定血锂浓度的最佳时间是末次服药后的12小时，通常为晚上服药，次日早晨抽血检查。第一次检查在服药后的4～7天，以后每周检查一次，连续3周；待血药浓度稳定后，可以6周查一次。一旦出现不良反应时，应该随时检查血锂浓度。
5．不良反应与处理
  病人主述最常见的症状有烦渴、多尿、记忆问题、震颤、体重增加、困倦乏力和腹泻。其中，又以烦渴的发生率最高。归纳有以下几个方面。
（1）胃肠道反应：如胃部不适、恶心，多在服药后2小时发生。如有呕吐、腹泻要考虑锂盐中毒的可能。
（2）神经系统：常见困倦乏力、双手细震颤等，少数病人主述记忆和理解力减退，不需特殊处理。如有粗大震颤和共济失调要考虑药物中毒。
（3）心电图：可见类似低钾性T波低平表现，发生率约20％，是锂取代钾离子的缘故，不是严重反应。其他有心肌炎、传导阻滞等，有心脏病患者慎用锂盐。
（4）甲状腺：影响甲状腺素的合成，造成甲状腺素水平降低，甲状腺肿大，出现乏力、嗜睡、抑郁的症状。这种不良反应多见于长期应用锂盐的患者，发生率为5％～10％。甲状腺的不良反应是可逆的，停用锂盐后可以恢复。
（5）肾脏：长期使用锂盐约10％的患者出现口渴、多饮、多尿等尿崩症症状。这是锂盐对抗抗利尿激素和垂体后叶加压素对肾脏作用所致。停用锂盐后，上述症状逐渐消失。
（6）锂盐的中毒反应：锂盐应用不当，发热、腹泻、使用利尿剂或有肾功能不全易导致过量中毒，临床表现为呕吐、腹泻、粗大震颤、抽动、呆滞、困倦、头晕目眩、构音不清、共济失调、意识障碍等。根据中毒的程度不同，临床症状表现轻重不一，严重者肾功能衰竭、心力衰竭、昏迷、死亡。
锂盐并无特效拮抗剂，一旦发生上述中毒症状，应根据临床中毒症状的程度，立即减少或停止使用锂盐，检查血锂浓度，加速锂盐从体内排除。补液、扩容、使用高渗钠盐、利尿、支持治疗是常用的方法。严重的患者可以人工透析或血液透析。通常，血液中的锂盐很快排泄，而脑脊液中的锂盐却排泄较慢，大约停药 1～3周后锂中毒症状才完全消失。治疗有效者，一般没有后遗症。
引起锂盐中毒的原因有许多，如肾脏廓清率的降低、钠摄入的减少、年龄、躯体健康状况、用药剂量、血锂水平等。

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表碳酸锂的中毒症状及处理

血锂浓度症状处理方法

1.2－1.5mmol/l 不良反应加重：恶心、腹泻、细颤、多饮多尿减药，多饮盐开水

1.5－2.0mmol/l 早期中毒症状：嗜睡、呕吐、眼球震颤、发音停药，以后再从小剂量开
含糊、腱反射亢进、粗大震颤始

2.0mmol/l以上中重度中毒症状：发热、共济失调、肌阵挛、停药，碱化尿液，促进排
癫痫发作、EEG变化、直至昏迷泄

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（7）其他：锂盐使白细胞数升高，可以用来治疗白细胞减少症。锂盐有致畸作用，孕妇禁用。锂盐可以通过乳汁，哺乳期妇女慎用。
二、其它抗躁狂药物
除了锂盐外，其他常用的心境稳定剂是抗癫痫药物丙戊酸盐、卡马西平，新近增加了拉莫三嗪。
1．卡马西平
（1）药物作用和机制：卡马西平能控制躁狂症状最早是1971年在日本首先报道的。其对中枢神经系统的作用是多方面的，但对情感障碍的治疗机制不明。有假说认为情感障碍与边缘系统神经元受到反复的生化和心理应激而产生的异常敏感状态有关，卡马西平通过影响神经元离子通道来降低高频反复电活动的激发，同时影响突触和突触后介质的传递。
（2）适应症和禁忌症：对急性躁狂发作和双相情感障碍的防治都有较好的效果，常常在锂盐无效、效果不明显、锂盐过敏、不能耐受锂盐的不良反应时使用。常常用于难治性情感障碍、季节性情感障碍的治疗。有报道认为卡马西平对快速循环型情感障碍的疗效较锂盐好。孕妇慎用，造血功能不全者慎用。对卡马西平过敏者禁用。
（3）临床应用：卡马西平的开始剂量一般为每次200mg，每日2次，以后每3～5天增加200mg，直到达到治疗血药浓度（4～15μg/ml），与治疗癫痫所需的血药浓度相仿。
（4）不良反应和处理：
有33％－50％的治疗者出现不良反应。最常见的是对胃肠道和神经系统的影响，如恶心、胃不适、便秘、嗜睡、共济失调、眼球震颤、复视、视物模糊等。
最严重的不良反应是再生障碍性贫血，发生率较低。如发生应密切观察，减药或停药，伴有感染者需立即停药并采取相应的治疗措施。有时亦可引起“过敏性肝炎”，表现为丙氨酸转移酶升高，偶尔还伴有胆红素升高，必须停药处理，再用药可引起肝炎，并可产生致命的后果，必须警惕。还有过敏性皮炎，严重时产生剥脱性皮炎。

2．丙戊酸盐
丙戊酸盐首先合成于1882年，作为有机溶剂使用。其抗癫痫特性在1963年才被发现，1966年Lambert等首先报道了丙戊酸盐有稳定情绪的作用，以后的研究结果表明丙戊酸盐同样能治疗双相情感障碍。
国产丙戊酸盐有钠盐和镁盐两种剂型，传统上一直用丙戊酸钠，现抗癫痫应用的临床研究发现丙戊酸镁在疗效、药品本身质量、生物利用度及毒副作用等方面优于丙戊酸钠。丙戊酸镁的剂型为每片200mg，丙戊酸钠的剂型为每片100mg或200mg。
（1）药理作用和机制：作用机制不清。有人认为丙戊酸盐抑制GABA的降解代谢，增加其释放，减少其流通，增加GABAβ受体密度，加强神经元对 GABA的敏感度，从而起到稳定情绪的作用。研究表明，丙戊酸钠引起的脑内GABA浓度升高与惊厥控制有关。也有其他的研究显示丙戊酸钠的抗癫痫作用是直接作用于神经元的结果。
（2）适应症和禁忌症：丙戊酸盐对情感障碍治疗和预防的作用与卡马西平相似，对快速循环型情感障碍也有显著的控制作用，对经碳酸锂和卡马西平治疗无效的病例有效率可达50％以上。不良反应相对较少，一般不用于孕妇。
（3）临床应用：国外的有关研究多使用丙戊酸钠，给药应以低剂量开始，缓慢加药，分次口服为原则。应根据患者的耐受程度和对治疗的反应制定个体化给药方案，初始剂量以每日500mg为宜，在7－10天内加至治疗剂量1000－1500mg，以后根据血药浓度调整剂量。有效治疗浓度为 50～150μg/ml，起效时间约为2周。
（4）不良反应和处理：丙戊酸盐的不良反应发生率低，与剂量相关的常见不良反应有胃肠道反应如恶心、呕吐、厌食、腹泻、消化不良，一过性丙氨酸转氨酶增高及神经系统症状如震颤和镇静。用肠溶性丙戊酸钠或减量可减轻胃肠道反应。可通过减量或β阻滞剂缓解震颤。罕见的严重不良反应有不可逆性肝功能衰竭、出血性胰腺炎、粒细胞缺乏症。丙戊酸盐有致畸作用。

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第五节抗焦虑药物
一、定义、分类
抗焦虑药物是一类主要用于消除或减轻焦虑、紧张、恐惧，稳定情绪，兼有镇静催眠作用的药物。这类药物一般不引起自主神经症状和锥体外系反应，过去称为弱安定剂（minor tranquilizers）。
抗焦虑药物主要有苯二氮卓类、丙二醇类、二苯甲烷、三环抗抑郁药、MAOI抗抑郁药及β肾上腺素能抑制剂。由于成瘾性和耐受性的原因，像巴比妥类、丙二醇类、抗过敏类药物已经很少用于精神科临床。目前，临床使用最多的抗焦虑药物为苯二氮卓类。这类药物成瘾性和耐受性比较小，不伴有意识水平的减低，不良反应少，使用比较安全。但还不是理想的抗焦虑药物，理想的抗焦虑药物应符合以下标准： = 1 \* GB3 ①耐受性好，应用范围广泛； = 2 \* GB3 ②能消除焦虑，但不引起过度的镇静催眠； = 3 \* GB3 ③能产生松弛作用，不引起锥体外系功能障碍或共济失调； = 4 \* GB3 ④不抑制呼吸中枢； = 5 \* GB3 ⑤无成瘾危险。
抗焦虑药物的主要适应症状是焦虑、紧张、恐惧、失眠。常用于各种焦虑障碍、心身疾病、睡眠障碍、应激障碍等疾病的治疗。目前，临床上使用的抗焦虑药物主要有：苯二氮卓类和非苯二氮卓类。苯二氮卓类有氯氮平（利眠宁）、地西泮、硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、氯硝西泮、三唑仑，非苯二氮卓类有丁螺环酮、黛力新、抗抑郁药、β肾上腺素能受体阻断剂（普萘洛尔）、安眠药（佐匹克隆、唑吡坦）、抗过敏药（羟嗪、酚噻嗪类）。其中主要的抗焦虑药物是苯二氮卓类药物、丁螺环酮、黛力新和抗抑郁药物。
二、  苯二氮卓类
苯二氮卓类药物为目前应用最广泛的抗焦虑药，对于控制精神焦虑、紧张和伴随的不安有明显效果。由于其抗焦虑作用快而强，不良反应少，安全性高，因而为临床普遍采用。近30年来，此类药物发展迅速，迄今已有2000余种。这类药物化学结构相似，药理作用相似，只有作用强弱和时间长之别，而没有本质的差异。
1．药理作用及药代动力学  苯二氮卓类药物主要作用于大脑边缘系统特殊受体γ－氨基丁酸（GAGB），通过增加GAGB受体与其神经递质GABA的亲和力，导致氯离子通道的不断激活，氯离子大量进入神经元细胞内，引起神经细胞超级化，从而起到中枢抑制作用。并间接影响5－HT和NE系统，从而显示其抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥和骨骼肌松弛的药理作用。
苯二氮卓类药物口服后吸收迅速，约1－8小时范围内达到血药峰浓度，很快发挥药理作用。地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑口服吸收最快。由于肝肠循环，苯二氮卓在6－10小时时可能出现第二个血浆峰浓度。吸收入血的苯二氮卓可与血浆蛋白结合，由于不同的苯二氮卓药物的脂溶性可有5倍的差异，血浆蛋白结合率的差异亦很大。大多数药物的血浆蛋白结合率较高，其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99％。该药脂溶性高，分布容积很大，使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物（尤其是其N-去甲基代谢物――去甲地西泮）具有与母体药物相似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t1/2仅2～3小时，而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t1/2却在50小时以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其代谢物在体内蓄积。苯二氮卓类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制，使t1/2延长。
2．分类  根据半衰期的长短，常用的苯二氮卓类可分为短效（<6小时）、中效（6-20小时）和长效（>20小时）。短效主要作用快，短期使用，一天多次使用。缺点是作用时间短，比长效药物容易形成耐药性和药物依赖。长效药物作用时间长，一天1～2次。缺点是药理作用时间长，出现镇静、嗜睡、乏力等不良反应。

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表苯二氮卓药物分类

分类药名规格（mg）治疗剂量（mg/d）

长效    地西泮（安定，diazepam）    片：2.5；针：10    5－10
      氟西泮（氟安定，flurazepam）       15             15－30
      氯硝西泮（氯硝安定，clonazepam） 2             1－6
      硝西泮（硝基安定，nitrazepam）    5             5－20
中效    劳拉西泮（氯羟安定，lorazepam）    0.5             0.5－6
      艾司唑仑（舒乐安定，estazolam）    1             1－6
      阿普唑仑（佳静安定，alprazolam）    0.4             0.4－20
短效    三唑仑（海尔神，trizolam）          0.25             0.5－25
      咪达唑仑（速眠安，midazolam）    15             15－30

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3．适应证和禁忌证  苯二氮卓类既是抗焦虑药也是镇静催眠药，临床应用广泛，适应症状是焦虑、紧张、恐惧、失眠。
(1)用于治疗各型神经症，各种心身疾病，睡眠障碍，各种躯体疾病伴随的焦虑、紧张、失眠、自主神经功能紊乱等症状，各类精神病伴随的焦虑、紧张、失眠以及抑郁症的辅助治疗。也用于强迫症，社交恐惧症和创伤后应激障碍的辅助治疗。
(2)用于酒精急性戒断症状的替代治疗，也用可作为静脉麻醉诱导剂用于麻醉前给药、临床心脏电击复律或内镜检查前给药。
(3)用于改善睡眠障碍。可根据不同时段的问题，选择不同作用时间的药物。如入睡困难为主，宜选择起效快而作用时间短的药物，如咪达唑仑。
（4）抗惊厥和抗癫痫
苯二氮卓类药物品种甚多，各有特点，一般可根据焦虑的性质、药物性质和副作用来选择。对于肝脏疾病或老年病人常选用劳拉西泮和奥沙西泮，因两者都是地西泮的最终代谢产物，不需在肝脏进行代谢。对间断发作的焦虑（手术前焦虑）选用短效药物，对持续的焦虑状态则应选用长效药物。亦可根据临床症状和药理作用选药：抗焦虑作用以氯硝西泮、阿普唑仑、艾司唑仑为佳；镇静催眠作用以氟西泮、硝西泮、地西泮和艾司唑仑为佳；阿普唑仑具有抗抑郁作用，伴抑郁的患者可选用此药；氯硝安定对癫痫有较好效果；戒酒时，地西泮替代最好；肌肉松弛作用以地西泮、氯硝西泮为佳。
对有药物依赖的病人，应首先考虑选用其他类的抗焦虑药，最好不要选用苯二氮卓类药物。凡有严重心血管疾病、肾病、药物过敏、药物依赖、妊娠头3个月、青光眼、重症肌无力、酒精及中枢抑制剂使用时应禁用。老年人及儿童慎用。孕妇和哺乳期妇女禁用。
苯二氮卓类药物的剂量原则上初用者从小剂量开始，逐渐增加至焦虑得到控制或出现不良反应为止。疗程一般不宜超过6周。一般为口服，短效每天3次，长效每天1次。睡前服用，既有抗焦虑作用，又有催眠作用。停药时应当缓慢减药，经过数周才完全停药，否则出现停药综合征。
4．常见不良反应及其处理  苯二氮卓类药物的常见不良反应有头昏、嗜睡、乏力、胃肠道反应等，长效类尤易发生。大剂量或老年人使用可以出现共济失调而引起跌倒。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。静脉注射对心血管有抑制作用，治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。长期用药仍可产生一定耐受性，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾，突然停药时出现反跳和戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等）。
由于苯二氮卓类药物安全性高，单独服用很少产生严重中毒后果，但如饮酒同时一次超过大剂量服用可出现急性中毒，抑制中枢神经及心血管系统。苯二氮卓类药物过量有嗜睡、眩晕、运动失调，偶有中枢神经兴奋、锥体外系功能障碍及一时性精神错乱，严重者有昏迷、血压降低及呼吸抑制。
中毒的处理：一般处理：催吐，摄入温开水500ml后刺激咽后壁催吐。有明显意识障碍者不宜催吐。洗胃，以服药后6小时内为佳。吸附，洗胃后从胃管注入10～20g活性炭，可减少药物吸收量。导泻，常有的导泻剂有甘露醇、硫酸钠。促药物排泄，有补充血容量，碱化尿液，使用利尿剂等方法。解毒剂：纳洛酮静脉注射，对高血压和心功能障碍病人慎用。对症和支持治疗。
5．常用苯二氮卓类药物的特点
（1）地西泮（diazepam,又名安定）：是苯二氮卓中作用时间最长的药物，常用于治疗焦虑紧张状态、恐怖、强迫、癫痫、睡眠障碍等。肝脏代谢部分转化为有活性的去甲羟基西泮，再与葡萄糖醛酸结合从尿排出。地西泮是控制癫痫持续状态的首选药物，也用于酒精戒断治疗。用于治疗焦虑惊恐发作可以注射 10～20mg。口服抗焦虑一般1次5～10mg，1日3次；用于催眠为5～20mg。不良反应较轻，主要为嗜睡、眩晕、共济失调、心动过速等。注意服药时应避免饮酒；青光眼、重症肌无力患者忌用；久用可以导致依赖和认知功能障碍。
（2）硝西泮（nitrazepam，又名硝基安定）：具有镇静、催眠、抗焦虑作用。催眠作用近似生理睡眠，较少后遗效应。对癫痫小发作、婴儿痉挛亦有较好的效果。临床多用于治疗睡眠障碍和抗癫痫。用于催眠每晚5～10mg。主要不良发应偶有嗜睡、易激惹、共济失调、眩晕、头痛、便秘、白细胞减少等。服药时应避免饮酒，久用可以导致依赖。
（3）艾司唑仑（estazolam,又名舒乐安定）：主要用于失眠、焦虑、紧张、恐惧等。肝脏代谢，代谢产物有活性，肾脏排泄较慢。用于镇静，每次1～2mg，每日1～3次；用于失眠，睡前服1～4mg。主要不良反应为轻微乏力、口干、嗜睡、头晕。高血压患者、孕妇、婴儿、肝肾功能不全患者慎用。久用可导致依赖。
（4）阿普唑仑（alprazolam，又名佳静安定）：具有镇静、催眠作用。适用于焦虑、抑郁、顽固性失眠、癫痫及术前镇静。主要代谢产物为3－羟基三唑西泮和3－羟基－5－甲基三唑西泮，前者活性为原药的一半，后者无活性。80％从尿中排出，能通过胎盘屏障和从乳汁排出。用于催眠，睡前服用 0.4～0.8mg，每日3次，最高日量4～5mg。不良反应较少，主要为疲倦、头晕、头痛、口干、便秘、恶心、多汗、心动过速、低血压、震颤等。孕妇、哺乳期妇女、青光眼患者禁用或慎用，久用易导致依赖。
（5）氯硝西泮（clonazepam，又名氯硝安定）：具有较强的镇静、催眠、肌肉松弛、控制精神运动兴奋、抗癫痫、抗焦虑作用。可以用于抗躁狂、抽动秽语综合征的辅助治疗。用于催眠，睡前服1～4mg。控制兴奋静脉注射或肌肉注射1～2mg，老年人酌减。抗癫痫口服4～8mg/d，分次服用，最高可达20mg/d，必要时可静脉给药。主要不良反应为嗜睡、共济失调、疲乏、眩晕、言语不清、肌张力下降、流涎、消化道反应。有致畸作用，孕妇禁用。肝、肾功能不全患者及青光眼患者禁用。容易产生药物依赖，临床使用必须注意。
（6）氟西泮（flurazepam，又名氟安定）：对焦虑所致的失眠症具有较好的疗效。适用于焦虑症和各种类型的失眠症，能缩短睡眠诱导时间和延长睡眠7～8小时。因t1/2长，停药后1～2天仍有催眠作用。口服每次15～30mg，临睡前服用。年老体弱者每次15mg。常见不良反应为嗜睡、眩晕、头昏、共济失调，还可能有胃肠道反应、胸痛、关节痛、心悸和泌尿道反应等。孕妇、15岁以下青少年、肝肾功能不全者禁用。服药时应避免饮酒，久用可导致依赖。
（7）三唑仑（triazolam，又名海尔神）：具有显著的镇静、抗焦虑和催眠作用。诱导睡眠作用迅速，半衰期短，排泄快，无蓄积作用，无嗜睡作用。能缩短清醒期和延长第 = 1 \* ROMAN I期睡眠，对 = 2 \* ROMAN II、 = 3 \* ROMAN III期睡眠影响较小。主要用于焦虑、失眠，尤其是入睡困难者。口服易吸收，能通过胎盘屏障及从乳汁排出。抗焦虑治疗，口服每次0.25~0.5mg，每日3次。大剂量使用连续不超过2周。主要不良反应为疲乏、无力、头晕、嗜睡、视物模糊等。老年人及肝、肾功能不全者慎用。本药易产生药物依赖和觅药行为。
（8）劳拉西泮（lorazepam，又名氯羟安定、罗拉）：有较强的抗焦虑和催眠作用。主要用于焦虑、失眠，有明显的诱导睡眠作用。抗焦虑治疗，口服每次0.5~2mg，每日3次。大剂量使用连续不超过2周。主要不良反应为疲乏、头昏、嗜睡等。无心血管系统不良反应，有轻度的呼吸抑制作用。孕妇，儿童，肝、肾功能不全者慎用。长期使用易产生药物依赖。
（9）咪达唑仑（midazolam，又名咪唑安定、速眠安、多美康）：短效镇静剂，具有镇静、抗焦虑、催眠、肌肉松弛、抗惊厥作用。作用快，代谢灭活快，持续时间短，体内无残留作用，对肝脏功能不全及老年人几乎无影响，有明显的诱导睡眠作用。主要用于失眠、睡眠节律障碍。口服每次 7.5~15mg，睡前服用。不良反应较少见，服药初期可有遗忘发生。易发生药物依赖。
三、非苯二氮卓类
1．丁螺环酮（buspirone）  是一种新型的非苯二氮卓类的药物，其化学结构、药理和临床作用不同于临床常用的苯二氮卓类抗焦虑药。主要作用于海马5－HT1A受体及D1受体，降低 5－HT能神经元的能力，产生抗焦虑作用。丁螺环酮是高度选择性的抗焦虑药物，在治疗剂量下没有明显的镇静、催眠、抗惊厥和肌肉松弛作用。对神经内分泌功能无影响，适用于急、慢性焦虑状态。对焦虑伴有轻度抑郁者也有效。
丁螺环酮口服吸收快，开始剂量每次5mg，每日3次，逐渐递增到每日20～30mg，最高量为每日60mg。老年人一般不超过每日15mg。
主要不良反应为胃肠道不适、恶心、腹泻、头痛、眩晕、激动、失眠。严重肝肾疾病、青光眼、重症肌无力、孕妇禁用。不宜与酒精、降压药、降糖药、抗凝药、避孕药、MAOI合用。丁螺环酮不会产生药物依赖及戒断反应。
2．黛力新（deanxit，又名黛安神）  是氟噻吨和四甲蒽丙胺的复合物，每片含氟噻吨0.5mg及四甲蒽丙胺10mg。可提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及五羟色胺多种神经递质的含量，调整中枢神经系统的功能。其次，黛力新对NA再摄取的抑制作用比四甲蒽丙胺明显增强，而且四甲蒽丙胺可以对抗大剂量三氟噻吨可能产生的锥体外系症状。二药的协同和拮抗，使得黛力新产生抗抑郁效应的同时减轻了锥体外系副作用。适用于神经症、多种抑郁焦虑状态、睡眠障碍、植物神经功能紊乱、各种慢性疼痛。口服成人每日2片，早晨和中午各1片，严重患者早晨加至2片。老年患者每日1片。维持剂量1片。
常见不良反应有失眠、短暂不安。严重心脏病、束支传导阻滞、闭角性青光眼禁用。本药增强机体对巴比妥、酒精和其他中枢神经抑制剂的反应。与MAOI合用可导致高血压危象。药物过量可以出现胆碱能和锥体外系症状。抢救时禁用肾上腺素。
3．唑吡坦（zolpidem，又名思诺思、乐坦、诺宾）选择性作用于ω1受体亚型，用于失眠症的短期治疗。小剂量时，能缩短入睡时间，延长睡眠时间；大剂量时，第 = 2 \* ROMAN II、 = 3 \* ROMAN III、 = 4 \* ROMAN IV相睡眠时间和REM潜伏期延长，REM时间缩短。唑吡坦睡前服用，成人推荐剂量为每次10mg，每日不超过20mg，老人或肝功能不全者推荐从5mg开始。
不良反应包括思睡、头晕、头痛、恶心、腹泻、眩晕，极少数有记忆障碍（顺行性遗忘）、夜间烦躁、抑郁、意识障碍、复试、颤抖、舞蹈步等。可对中枢神经及胃肠蠕动产生影响，老年人最易发生。禁用于梗阻性睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力、严重肝功能不全、急性呼吸功能不全伴呼吸抑制、妊娠及哺乳期。
4．佐匹克隆（zopiclone，又名忆梦返）  于苯二氮卓类受体结合，具有苯二氮卓类相似的抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛作用。改善睡眠，使睡眠延长，减少觉醒次数，用于失眠症的治疗。睡前30分钟服用，成人推荐剂量为每次7.5~15mg。
常见不良反应为晨间嗜睡、口苦、口干、肌无力等。长期服药后突然停药可出现戒断症状。严重呼吸功能不全者及对本药过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女不宜使用。肝硬化及老年患者可使半衰期延长，肝功能不全患者应减少剂量。肾功能衰竭患者t1/2不延长。
5．羟嗪（hydrocyzine，又名安他乐、苯海拉明）  是皮质下活动抑制剂，能阻断中枢和外周组胺受体，具有弱的抗焦虑、镇静催眠、中枢性肌肉松弛、抗胆碱及抗组胺作用。用于紧张、焦虑、激动性神经症及胃肠道疾病伴有的焦虑，也可用于催眠及心身疾病，如慢性过敏性皮肤病。口服易吸收，口服每次25～35mg，每日2～3次。
不良反应有嗜睡、头昏等。久服易产生耐受，但它不会引起药物依赖。有诱发癫痫发作的可能。6岁以下慎用。
6．水合氯醛（chloral hydrate）  有较强的催眠和抗惊厥作用，安全有效，不易蓄积中毒。服药10～20分钟即可入睡，可持续6～8小时，醒后无不适感。多用于严重失眠、兴奋状态、痉挛发作、癫痫等。有刺激性气味，易溶于水和乙醇，遇碱性溶液分解。是肝药酶诱导剂，促进药物代谢，降低药效。用于治疗失眠，睡前一次口服5～10ml。用于抗痉挛治疗，可用灌肠法给药，15～20ml稀释1～2倍后一次灌入。极量每次20ml。
常用量无毒性，但对心脏病、动脉硬化、肾炎、肝脏疾患、消化性溃疡及肠炎患者须慎用。口服4～5g可引起急性中毒，致死量在10g左右。长期服用有成瘾性与耐受性。
7．β肾上腺素能受体阻断剂  主要药物为普萘洛尔（心得安），能阻断周围交感神经的β肾上腺素能受体，对躯体性焦虑尤其是焦虑症的心血管症状，或有药物滥用倾向者普萘洛尔最为适宜。对广泛性焦虑、期待性焦虑、伴随焦虑的震颤效果亦好。对因碳酸锂治疗引起的震颤也往往有效。能减轻苯二氮卓类的撤药反应。
禁用于哮喘、房室传导阻滞、心力衰竭、低血压病人。不宜和MAOI合用。
8．抗抑郁药  这类药现在常常用于治疗症状和各种焦虑障碍。抗抑郁药物的抗焦虑作用与苯二氮卓类相同，且不良反应少，同时具有抗抑郁作用。但发挥疗效没有苯二氮卓类迅速，常常需要1～2周。具体用法参见抗抑郁药物。
9．抗精神病药  这类药有时也被用来控制焦虑，但其作用不及苯二氮卓类，而且副作用较多，尤其是锥体外系症状以及自主神经方面的副作用。因此，非精神病性的焦虑通常不用，除非考虑药瘾可能或苯二氮卓类疗效不好或焦虑过重才选用小剂量抗精神病药。

作者: 逝去的时光2009 时间: 09-5-29 14:22
总算发完了，我来坐坐沙发

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