| 发表日期：2006-10-12 作者：抑郁障碍的治疗 |
| 5抑郁障碍的治疗 5.1抑郁障碍的治疗目标 (1)提高抑郁障碍的显效率和临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率。成功治疗的关键在于彻底消除临床症状，减少复发风险。长期随访发现，症状完全缓解(HAMD≤7)的患者复发率为13％，部分缓解(HAMD减分>50％)的患者复发率为34％。 (2)提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义的治愈，而不仅是症状的消失。 (3)预防复发：抑郁为高复发性疾病(>50％)。据报道，环境、行为和应激可以改变基因表达。抑郁复发可影响大脑生化过程，增加对环境应激的敏感性和复发的风险。药物虽非病因治疗，却可通过减少发作和降低基因激活的生化改变而减少复发，尤其对于既往有发作史、家族史、女性、产后、慢性躯体疾病、生活负担重、精神压力大、缺乏社会支持和物质依赖的高危人群。 5.2抑郁障碍的药物治疗 5.2.1药物的治疗原则 抗抑郁药是当前治疗各种抑郁障碍的主要药物，能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，有效率约60％～80％。 根据对抑郁障碍的基本知识和多年临床实践，抗抑郁药的治疗原则是： (1)诊断要确切。 (2)全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人而异地个体化合理用药。 (3)剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性。 (4)小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量(有效药物上限)和足够长的疗程(>4～6周)。 (5)如仍无效，可考虑换药，换用同类另一种药物或作用机制不同的另一类药。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs，其他SSRIs需2周。MAOIs停用2周后才能换用SSRIs。 (6)尽可能单一用药，应足量、足疗程治疗。当换药治疗无效时，可考虑两种作用机制不同的抗抑郁药联合使用。一般不主张联用两种以上抗抑郁药。 (7)治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药。 (8)治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理。 (9)根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。 (10)积极治疗与抑郁共病的其他躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。 (11)根据国外抑郁障碍药物治疗规则，一般推荐SSRIs、SNRIs、NaSSAs作为一线药物选用。我国目前临床用药情况调查，TCAs如阿米替林、氯米帕明、麦普替林等在不少地区作为治疗抑郁症首选药物。总之，因人而异，合理用药。 5.2.2抗抑郁药物的治疗策略 抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗。抑郁的全程治疗分为：急性治疗、巩固治疗和维持治疗三期。单次发作的抑郁症，50％～85％会有第2次发作，因此常需维持治疗以防止复发。 (1)临床痊愈(完全缓解)：指症状完全消失(HAMD≤7)。 (2)复燃：急性治疗症状部分缓解(有效，HAMD减分率>50％)或达到临床痊愈(症状完全消失)，因过早减药或停药后症状的再现，故常需巩固治疗和维持治疗以免复燃。 (3)复发：指痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有效预防复发。 区分复燃和复发，有时是困难的，也是人为的，但此概念颇重要，对临床有指导意义。(这一段分别写入以下各节) 5.2.2.1急性期治疗 控制症状，尽量达到临床痊愈。治疗严重抑郁症时，一般药物治疗2～4周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系，“症状改善的半减期”为10～20天。如果患者用药治疗6～8周无效，改用其他作用机制不同的药物可能有效。 5.2.2.2巩固期治疗 至少4～6个月，在此期间患者病情不稳，复燃风险较大。 5.2.2.3维持期治疗 抑郁症为高复发性疾病，因此需要维持治疗以防止复发。维持治疗结束后，病情稳定，可缓慢减药直至终止治疗，但应密切监测复发的早期征象，一旦发现有复发的早期征象，迅速恢复原治疗。有关维持治疗的时间意见不一。WHO推荐仅发作一次(单次发作)，症状轻，间歇期长(≥5年)者。一般可不维持治疗。多数意见认为首次抑郁发作维持治疗为6～8个月；有两次以上的复发，特别是近5年有两次发作者应维持治疗。Goodwin和Jamison建议对于青少年发病，伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大、并有遗传家族史的患者，应考虑维持治疗。维持的时间尚未有充分研究，一般倾向至少2～3年，多次复发者主张长期维持治疗。有资料表明，以急性期治疗剂量作为维持治疗的剂量，能更有效防止复发。新一代抗抑郁药不良反应少，耐受性好，服用简便，为维持治疗提供了方便。如需终止维持治疗，应缓慢(数周)减量，以便观察有无复发迹象，亦可减少撤药综合征。 5.2.3抗抑郁药的种类 抗抑郁药发展迅速，品种多达20余种，以下是目前国内外常用的几种抗抑郁药。 既往分类多按化学结构进行分类，如杂环类(HCAs)抗抑郁药包括三环类(TCAs)、四环类；而今更多按功能(作用机制)来划分：5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)如氟西汀等；选择性5-HT及NE再摄取抑制剂(SNPIs)如文拉法辛；NE及DA再摄取抑制剂(NDRIs)如安非他酮；5-HT2A受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(SARIs)如曲唑酮，奈法唑酮，NE及特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)如米氮平，可逆性单胺氧化酶抑制剂(RMAOI)如吗氯贝胺等。TCAs作为经典抗抑郁药，仍保留三环类这个名称。 5.2.3.1 SSRIs 5-HT再摄取抑制荆是近年临床上广泛应用的抗抑郁药，具有疗效好，不良反应小，耐受性好，服用方便等特点。主要药理作用是选择性抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT含量升高而达到治疗目的。对NE、H1、MI受体作用轻微，故相应不良反应也较少。 5-HT再摄取抑制类药物口服吸收好，不受进食影响，与血浆蛋白结合高，T1/2约20 h左右(氟西汀的去甲基代谢物长达7～15天)，主要经肾脏，少数从粪便排出。5种SSRIs类药物的药代动力学参数见附表2-2。5-HT再摄取抑制剂类药物的常用剂量及用法见附表2-3。 附表2-2 5种5-HT再摄取抑制剂类药物的药代学动力学参数 参数 达峰时间(h) 蛋白结合(％) 生物利用度(％) 母药T1/2(h) 氟西汀 >4-8 95 50 24～72 帕罗西汀 3-8 95 50 20 舍曲林 6～8 95 50 25 氟伏沙明 2～8 77 50 15 西酞普兰 1～6 80 50 35 主要代谢物T1/2(h) 去甲氟西汀7～15天 -- 去甲舍曲林66 -- -- 清洗期(d) 35 14 14 14 14 稳态时间(d) 28～35 5～7 5～7 5～7 5～7 活性代谢物 有 无 有 无 无 分布容积(L／kg) 3～40 17 20 75 12～16 血药浓度(ng／mL) 100～300 30～100 25~50 250 60 肾病患者廓清率减少 ± + + + + 老人T1/2改变 延长 - 同青年人 同青年人 肝药酶抑制 2D6 强 强 弱 无或甚弱 弱 1A2 无 无 无 强 无或甚弱 3A4 弱 无或甚弱 无或甚弱 中 无或甚弱 2C19 中 无或甚弱 无或甚弱 强 无或甚弱 附表2-3 5种5-HT再摄取抑制剂类药物的推荐剂量及用法 药名 规格(mg) 常用治疗量(mg/d) 最高剂量(mg/d) 用法 血浓度(ng/mL) 氟西汀 20 20～40 60 qd 100～300 帕罗西汀 20 20～40 60 qd 30～100 舍曲林 50 50～100 200 qd 25～50 氟伏沙明 50 100～200 300 qd或bid 250 西酞普兰 20 20～60 120 qd 60 (1)适应证：各种类型和不同严重程度的抑郁障碍。 (2)禁忌证：①对SSRIs类过敏者；②严重心、肝、肾病慎用；③禁与MAOIs、氯米帕明、色氨酸联用；④慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用。 SSRIs镇静作用较轻，可白天服药，如出现倦睡乏力可改在晚上服，为减轻胃肠刺激，通常在早餐后服药。年老体弱者宜从半量或1／4量开始，酌情缓慢加量。 (3)不良反应：抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻。①神经系统：头疼，头晕，焦虑，紧张，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震颤，痉挛发作，兴奋，转为狂躁发作。少见的严重神经系统不良反应为中枢5-羟色胺综合征，这是一种5-HT受体活动过度的状态，主要发生在SSRIs与单胺氧化酶抑制剂合用。由于SSRIs抑制5-HT再摄取，单胺氧化酶抑制剂抑制5-HT降解，两者对5-HT系统具有激动作用，两者合用可出现腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变(谵妄)、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克，甚至死亡。因此，SSRIs禁与单胺氧化酶抑制剂类药物及其他5-HT激活药合用。②胃肠道：较常见恶心，呕吐，厌食，腹泻，便秘；③过敏反应：如皮疹；④性功能障碍：阳痿，射精延缓，性感缺失；⑤其他：罕见的有低钠血症，白细胞减少。 (4)药物相互作用：①置换作用：SSRIs蛋白结合率高，如与其他蛋白结合率高的药联用，可能出现置换作用，使血浆中游离型药浓度升高，药物作用增强，特别是治疗指数低的药如华法令、洋地黄毒苷，应特别注意。②诱导或抑制CYP(P450)酶：CYP(P450)酶诱导剂如苯妥英，将增加SSRIs类药物的清除率，降低SSRIs类药物的血药浓度，影响疗效；而抑制剂会降低SSRIs类药物的清除率，使SSRIs类药物的血浓度升高，导致毒副反应(附表2—4)。 附表2.4可能与SSRIs类抗抑郁药相互作用的药物 CYP1A2 CPY2D6 CPY3A3/4 CYP2C19 氨茶碱 去甲咪帕明 阿普唑仑 苯妥英* 咪帕明 利培酮 三唑仑 地西泮 咖啡因 吩噻嚷类 红霉素 环己烯巴比妥 非那西汀 氟哌啶醇 硝苯吡啶 眯帕明 华法令 可待因 皮质醇类 非那西汀 吩噻嗪类 普洛奈尔 环孢素(抗排异反应) 华法令 奎尼丁 阿思咪唑(抗组胺药) 普洛奈尔 酮康唑(抗真菌药) TCAs *为诱导剂。余为抑制剂。 5.2.3.2 SNRIs 为5-HT及NE再摄取抑制剂。代表药物主要有文拉法辛(Venlafaxine)，为二环结构。有速释制剂(博乐欣)及缓释制剂(怡诺思，Efexor XR)两种。具有5-HT和NE双重摄取抑制作用，对M1、Hl、al受体作用轻微，相应不良反应亦少。疗效与咪帕明相当或更优，起效时间也较快，对难治性抑郁也有较好治疗作用。 (1)药理特性：文拉法辛口服易吸收，主要代谢物为去甲基文拉法辛，蛋白结合率低仅27％，因而不会引起与蛋白结合率高药物之间置换作用。普通型制剂Tl/2短，为4～5 h，故应分次服药；但缓释剂每天服药一次，主要从尿排出。对肝药酶P450 2D6抑制作用小，提示药物相互作用可能性较少。 (2)适应证：主要为重性抑郁症及难治性抑郁症。 (3)禁忌证：无特殊禁忌证，严重肝、肾疾病，高血压，癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。 (4)推荐剂量：最小有效剂量75 mg／d，治疗剂量为75～300 mg／d，一般为150～200 mg／d，分2～3次服。缓释胶囊(怡诺思)每粒75／150 mg，有效剂量75～300 mg／d，服1次。 (5)不良反应：文拉法辛安全性好，不良反应少，常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。不良反应的发生与剂量有关，大剂量时血压可能轻度升高。 5.2.3.3NaSSAs 被称为NE能和特异性5-HT能抗抑郁药，是近年开发的具有NE和5-HT双重作用机制的新型抗抑郁药。米氮平(Mirtazapine，瑞美隆)是代表药，其主要作用机制为增强NE、5-HT能的传递及特异阻滞5-HT2、5-HT3受体，拮抗中枢去甲肾上腺素能神经元突触a2自身受体及异质受体，此外对H1受体也有一定的亲和力，同时对外周去甲肾上腺素能神经元突触啦受体的中等程度的拮抗作用，与引起的体位性低血压有关。有镇静作用，而抗胆碱能作用小。 (1)药理特性：口服吸收快，不受食物影响，达峰时间2 h，T1/2平均为20～40 h，蛋白结合率85％，主要由尿排出。 (2)适应证：各种抑郁障碍，尤其适用于重度抑郁和明显焦虑，激越及失眠的患者。起效较快，复发率低于阿米替林。 (3)禁忌证：严重心、肝、肾病，白细胞计数偏低的患者慎用。不宜与乙醇、安定和其他抗抑郁药联用。禁与.MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。 (4)推荐剂量：开始30 mg／d，必要时可增至45 mg／d，日服1次，晚上服用。 (5)不良反应：本药耐受性好，不良反应较少，无明显抗胆碱能作用和见之于SSRI的胃肠道症状，对性功能几乎没有影响。常见不良反应为镇静、倦睡、头晕、疲乏、食欲和体重增加。 5.2.3.4 TCAs 三环类抗抑郁药又可再分为叔胺类如咪帕明(Imipramine)、阿米替林(Amitriptyline)、多塞平(Doxepine)和仲胺类，后者多为叔胺类去甲基代谢物如去甲咪帕明(Desipramine，地昔帕明)、去甲替林(Nortriptyline)。马普替林(Maprotiline)属四环类，但其药理性质与TCAs相似。 TCAs类口服吸收快，血药浓度2～8 h达峰值，约90％与血浆蛋白结合，通过羟基化和去甲基代谢，大部分经尿排出，T1/2平均30～48 h，达稳态时间为5～14天。 三环类抗抑郁药的主要药理作用为突触前摄取抑制，使突触间隙NE和5-HT含量升高从而达到治疗目的。突触后a1、H1、M1受体阻断，导致低血压，镇静和口干，便秘等不良反应。 (1)适应证：各种类型及不同严重程度的抑郁障碍。 (2)禁忌证：①严重心、肝、肾病；②癫痫；③急性窄角型青光眼；④12岁以下儿童，孕妇，前列腺肥大慎用；⑤TCAs过敏者；⑥禁与MAOIs联用。 (3)不良反应：①中枢神经系统：过度镇静，记忆力减退，转为躁狂发作；②心血管：体位性低血压，心动过速，传导阻滞；③抗胆碱能：口干，视物模糊，便秘，排尿困难。 推荐剂量：TCAs治疗指数低，剂量受镇静、抗胆碱能和心血管不良反应限制。一般为50～250 mg／d，剂量缓慢递增，分次服。减药宜慢，突然停药可能出现胆碱能活动过度，引起失眠，焦虑，易激惹，胃肠道症状，抽动等症状。 5.2.3.5 SARIs 主要有曲唑酮和奈法唑酮两种。药理作用复杂，对5-HT系统既有激动作用又有拮抗作用。抗抑郁作用主要可能由于5-HT2受体拮抗，从而兴奋其他受体特别是5-HT1A受体对5-HT的反应，被称为5-HT受体拮抗和摄取抑制剂。 5.2.3.5.1曲唑酮(Trazodone，美抒玉) 为四环结构的三唑吡啶衍生物，有相对强的H1、a1受体拮抗作用。故有较强镇静作用，a2受体拮抗可能与阴茎异常勃起有关，a1受体拮抗可引起体位性低血压。 (1)药理特性：口服吸收好，约1 h达峰，蛋白结合89％～95％，Tl/2 5～9 h，老人11.6 h，4天内达稳态，主要经尿排泄。 (2)适应证：各种轻、中度抑郁障碍，重度抑郁效果稍逊；因有镇静作用，适用于伴焦虑、失眠的轻、中度抑郁。 (3)禁忌证：低血压、室性心律失常。 (4)剂量和用法：起始剂量为50～100 mg，每晚1次，每隔3～4日增加50 mg，常用剂量150～300 mg／d，因T1/2短，宜分次服。 (5)不良反应：常见者为头疼、镇静、体位性低血压、口干、恶心、呕吐、无力，少数可能引起阴茎异常勃起。 (6)药物相互作用：可加强中枢抑制剂，包括酒精的抑制作用，也不宜和降压药联用，和其他5-HT能药联用可能引起5-HT综合征，禁与MAOIs联用。 5.2.3.5.2奈法唑酮(Nefazodone) 药理作用类似曲唑酮，但镇静作用、体位性低血压较曲唑酮轻。其优点是不引起体重增加，性功能障碍也较少。 (1)药理特性：口服吸收快，1～3 h达峰，达稳态2～5天，T1/2约18 h，蛋白结合率99％。 (2)适应证：同曲唑酮，尤其适用于伴有睡眠障碍的抑郁患者。 (3)剂量：300～500 mg／d，分次服，缓慢加量。 (4)不良反应：常见有头昏、乏力、口于、恶心、便秘、嗜睡。 (5)药物相互作用：本药对CYP3A4有抑制作用，与由该酶代谢的药联用应小心。可轻度增高地高辛血药浓度。地高辛治疗指数低，两药不宜联用。 5.2.3.6 a2-拮抗和5-HTl、5-HT2拮抗剂 主要为米安色林(Mianserin，脱尔烦)，是一种四环类抗抑郁药。 (1)药理特性：吸收快，达峰时间3 h，达稳时间6天，主要由尿排出，T1/2平均为32 h。抗抑郁疗效和，TCAs相近或稍逊；具有镇静、抗焦虑作用；没有抗胆碱能作用；没有心血管毒性作用。 (2)适应证：各种抑郁障碍，特别适用于有焦虑、失眠的抑郁患者。 (3)禁忌证：低血压，白细胞计数低的患者。 (4)剂量：30～90 mg／d，可晚问1次顿服，从小剂量开始。 (5)不良反应：本药抗胆碱能、心血管不良反应小，对肝、肾功能影响小。主要不良反应有头晕、乏力、思睡。罕见粒细胞减少。 5.2.3.7 NDRIs 是一种中度NE和相对弱的DA再摄取抑制剂，不作用于5-HT口主要有安非他酮(Bupropior布普品、丁胺苯丙酮)，为单环胺酮结构，化学结构与精神兴奋药苯丙胺类似。 (1)药理特性：口服吸收快，2 h达峰，蛋白结合率85％，清除T1/2第一时相约l5 h。 (2)适应证：各种抑郁障碍。据报道该药转躁风险小，适用于双相抑郁患者。 (3)禁忌证：癫痫、器质性脑病的患者，禁与MAOIs、SSRIs和锂盐联用。 (4)剂量：：150～450 mg／d，缓慢加量，因半衰期短一般分为3次口服，每次剂量不应大于150mg。 (5)不良反应：常见为失眠、头疼、坐立不安、恶心和出汗。少数患者可能出现幻觉、妄想。少见而严重的不良反应为抽搐，发生率与剂量相关。本药的优点是无抗胆碱能不良反应，心血管不良反应小，无镇静作用，不增加体重，不引起性功能改变，转躁可能性小。但可能会引起精神病性症状或癫痫大发作。 5.2.3.8阿莫沙平 阿莫沙平(Amoxapine：)是苯二氮类的衍生物，对NE摄取抑制作用强，5-HT摄取抑制作用弱，代谢产物7-羟代谢物对D2受体有较强抑制作用，和氟哌啶醇近似。化学结构类似于抗精神病药克噻平，四环结构、性能和咪帕明相似。 (1)药理特性：口服吸收快，起效快，约1～2 h达峰，母药T1/2为8 h，7-羟代谢物为6.5 h，主要从尿液排泄。优点是镇静作用及抗胆碱能作用轻。 (2)适应证：抑郁障碍，尤其是精神病性抑郁。 (3)禁忌证：心律失常、帕金森病禁用，老年人慎用。 (4)剂量：治疗剂量范围为100～400 mg／d，起始量50 mg／d，3天后视病情缓慢加量，可单次或分次服。 (5)不良反应：治疗剂量范围不良反应轻，但有口干、体位性低血压，老年患者可能出现心律失常，大剂量对D2受体有较强抑制，可出现静坐不能和运动障碍，少数患者有性功能障碍、溢乳，偶见粒细胞减少。过量时可能致命。 5.2.3.9 MAOIs 不可逆性的MAOIs，即以肼类化合物及超苯环丙胺为代表的老一代MAOIs，如苯乙肼、环苯丙胺，目前应用较少。新一代MAOIs有吗氯贝胺(Moclobemide，朗天)，是可逆性选择性单胺氧化酶A的抑制剂。口服易吸收，达峰l～2 h，T1/2为l～2 h，母药Tl/2为8 h。适用于各类抑郁障碍，包括非典型抑郁、恶劣心境和老年抑郁。无抗胆碱能和心脏传导抑制作用。常用剂量300～600 mg／d，分2～3次服。不良反应有头疼、头晕、恶心、口干、便秘、失眠，少数患者血压降低。MAOIs不能和SSRIs同时应用，两药的使用问隔时间至少为2周。 5.2.3.10其他药物 (1)噻奈普汀(Tianeptine)，商品名达体朗(Tatinol)：其结构属于三环类抗抑郁药，但并不同于传统的三环类抗抑郁药，具有独特的药理作用，可增加突触前5-HT的再摄取，增加囊泡中5-HT的贮存，且改变其活性，突触间隙5-HT浓度减少，而对5-HT的合成及突触前膜的释放无影响。在大脑皮层水平，增加海马锥体细胞的自发性活动，并加速其功能抑制后的恢复；增加皮层及海马神经元再摄取5-HT。对皮层下的5-HT神经元(例如网状系统)无影响。具有良好的抗抑郁作用。长期服用可减少抑郁的复发。对老年抑郁症具有较好的疗效。能改善抑郁症伴发的焦虑症状，其抗焦虑作用与咪帕明相当。肝脏首过效应小，生物利用度高。半衰期较短，为2.5 h。 不良反应明显比传统的三环类抗抑郁药轻，如镇静、抗胆碱能及心血管系统的不良反应较少，较常见的有口干、便秘、失眠／多梦、头晕、恶心、激惹／紧张等。推荐剂量为12.5 mg，每日三次(37.5 mg／d)。肾功能损害者及老年人应适当减少剂量，建议服用25 mg／d。 (2)黛安神(Deanxit，黛力新)：每片含相当于0.5mg氟哌噻吨的二盐酸氟哌噻吨，以及10 mg美利曲辛的盐酸美利曲辛。氟哌噻吨是一种抗精神病药，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛是一种抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋性。此药具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性。适用于轻、中度的抑郁症，尤其是心因性抑郁，躯体疾病伴发抑郁，更年期抑郁，酒依赖及药瘾伴发的抑郁。 常用剂量为每天2片，早晨及中午各一片；严重病例早晨的剂量可加至2片。老年患者早晨服1片即可。不良反应少见，可能会有短暂的不安和失眠，不适用于过度兴奋或活动过多的患者，因药物的兴奋作用可能加重这些症状。禁与单胺氧化酶抑制剂合用，宜在单胺氧化酶抑制剂停用的2周后换用本药。长期使用下可能出现锥体外系反应。 (3)腺苷甲硫氨酸(Saemesyl一1一methionine，SAMe)：它是一种内源性甲基供体，可增加神经递质的合成，影响脑内儿茶酚胺(DA、NE)，吲哚胺(5-HT、褪黑激素)及组胺等神经递质的代谢。静脉注射具有快速的抗抑郁作用。每天400～800 mg肌注或静脉滴注，15～20天为一疗程。口服2～3片／日(每片400 mg)，共4周。适用于各类抑郁障碍，特别是老年抑郁症及对其他抗抑郁药不能耐受的抑郁症患者。不良反应少，较常见有头痛，口干等。 (4)路优泰(Neurostan，SWE，LI 160)：它是从草药(贯叶连翘，圣约翰草)中提取的一种天然药物。其主要药理成分为Hyperforin和Hypencin Perforatum，其药理机制复杂，对5-HT、NF、DA再摄取均有明显的抑制作用，并具有相似的效价，这在已知的抗抑郁药物中很少见。疗效与马普替林、阿米替林相当，耐受性优于阿米替林。适用于轻、中度的抑郁症。同时能改善失眠及焦虑。由于为天然药物，即使大量服用也是安全的。在欧洲及美国，该药作为非处方用药，剂量为每次300 mg，3次／天。有严重肝肾功能不全者慎用或减量，出现过敏反应者禁用。不良反应有胃肠道反应、头晕、疲劳和镇静。相对严重的是皮肤的光过敏反应。 常用的几种抗抑郁药的剂量范围、主要不良反应及禁忌证见附表2-5。 附表2.5常用的几种抗抑郁药 剂量范围(mg／d) 主要不良反应 禁忌证 ＊5-HT再摄取抑制剂（SSRIs） 氟西汀Fluoxetlne 20～60，早餐后顿服，剂量大．可分2次服 胃肠道反应，头痛，失眠，焦虑、性功能障碍 禁与MAOIs、氯米帕明、色氨酸等联用 帕罗西汀Pamxetine 20～60，同上 同上，抗胆碱能反应、镇静作用较强 同上 舍曲林Sertraline 50--200，同上 同上 同上 氟伏沙明Flumxamlne 50--300，晚顿服或午、晚分次服 同上，镇静作用较强 同上 西酞普兰atalopram 20~60，早餐后顿服，剂量大，分2次服 同上 同上 ＊5-HT／NE再摄取抑制剂（SNRIs） 文拉法辛Venlafaxine 75～300，速释制剂分2次服，缓释剂早餐后顿服 胃肠道反应，血压轻度升高，性功能障碍、体重增加少 禁与MAOIs联用 ＊NE／特异性5-HT受体拮抗剂（NaSSAs） 米氮平Mirtazapine 15—45，分1～2次服 镇静、口干、头晕、疲乏、体重增加、胆固醇升高，粒细胞减少(罕见)，性功能障碍少 禁与MAOIs联用，出现感染症状应查血象 ＊三环类（TCAs） 阿米替林Amitriptyline 50~250，分次服 过度镇静，体位低血压，抗胆碱能不良反应 严重心肝肾病 咪帕明Imlpramlne 50~250，分次服 同上 同上 多塞平Doxeplne 50~250，分次服 同上 同上 氯米帕明Chomipramine 50~250，分次服 同上，抽搐 同上，癫痫 ＊四环类 马普替林Mawotiline 50~225，分次服 同上，抽搐 同上，癫痫 米安色林Mianserin 30~90，晚顿服 头晕、镇静，罕见粒细胞减少 低血压慎用 阿莫沙平Amoxapine 50~500，分次服 EPS，抽搐 同上，癫痫 ＊NE，DA再摄取抑制剂（NDRIs） 安非他酮Buproplon 150～450分次服 厌食、失眠、头痛、震颤、 癫痫，精神病，禁与 焦虑、幻觉妄想，抽搐。体重增加和性功能障碍少 MAOIs、氟西汀，锂盐联用 ＊5-HT拮抗/再摄取抑制剂（SARIs） 曲唑酮1razodone 50～300，分次服 口干、镇静、头晕、倦睡、阴茎异常勃起 低血压，室性心律失常 奈法唑酮Nefazodone 50～300，分次服 头晕、乏力、口干、恶心、镇静、便秘、体位性低血压，体重增加和性功能障碍少 禁与地高辛terfeanadine联用 ＊单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 吗氯贝胺Moclobmide 150～600，分次服 头痛、便秘、失眠、体位性血压、肌阵挛、体重增加 低禁与交感胺，SSRIs，SNRI等药联用 ＊其他 噻奈普汀Tianeptine 25～37.5，分次服 口干、便秘、失眠、头晕、恶心、紧张 孕妇、哺乳期妇女、禁与MAOIs药联用 5.2.4抗抑郁药的选用 抗抑郁药的疗效和不良反应均存在个体差异，这种差异在治疗前很难预测。一般而言，几种主要抗抑郁药疗效大体相当，又各具特点，药物选择主要取决于患者躯体状况，疾病类型和药物不良反应。 附表2-6列出了几种主要抗抑郁药在选择时的比较。 类别 抗抑郁 抗焦虑 相对毒性 不良反应 优点 缺点 SSRIs 均有性功能障碍，焦虑、失眠 氟西汀 ++ + + 停药反应少 T1/2长，清洗期长，药物相互作用(2D6、3A4) 帕罗西汀 ++ ++ + 镇静作用较强 头疼，困倦，抗胆碱能不良反应，药物相互作用(2D6) 舍曲林 ++ ++ + 药物相互作用较少 消化道症状较明显 氟伏沙明 ++ ++ + 镇静作用较强 恶心，药物相互作用(1A2) 西酞普兰 ++ + + 药物相互作用少 恶心，过量危险 SNRIs 文拉法辛 +++ ++ + 重度抑郁疗效较好，药物相互作用小 焦虑、恶心、头疼、血压轻度升高、性功能障碍 NaSSAs 米氮平 ++ ++ + 胃肠道副反应少，性功能障碍少 镇静，倦睡，体重增加，粒缺罕见，如有感染应检查WBC TCAs ++ ++ ++ +++ 价格便宜 不良反应较多，过量危险 SARIs 曲唑酮 + ++ + + 改善睡眠，抗焦虑 镇静头晕、低血压、阴茎异常勃起 奈法唑酮 ++ +++ + + 改善睡眠，抗焦虑，性功能障碍少 镇静，药物相互作用(3A4) NDRIs 安非他酮 ++ - ++ + 转躁少，性功能障碍少 过度兴奋，抽搐，失眠，恶心，头痛，震颤，精神病性症状 MAOIs 吗氯贝胺 + + + + 无镇静作用，无性功能障碍 头疼，失眠，焦虑，药物相互作用 其他 噻奈普汀 ++ ++ + 抗焦虑，无镇静作用，性功能障碍少 口干、恶心 注：+轻++中+++重 抗抑郁药的选用，要综合考虑下列因素：①既往用药史：如有效仍可用原药，除非有禁忌证。②药物遗传学：近亲中使用某种抗抑郁药有效，该患者也可能有效。③药物的药理学特征：如有的药镇静作用较强，对明显焦虑激越的患者可能较好。④可能的药物间相互作用：有无药效学或药代学配伍禁忌。⑤患者躯体状况和耐受性：抑郁亚型：如非典型抑郁可选用SSRIs或MAOIs，精神病性抑郁可选用阿莫沙平。⑥药物的可获得性及药物的价格和成本问题。 5.2.5对不同类型抑郁症的治疗建议 5.2.5.1伴有明显激越的抑郁症的治疗 抑郁症患者可伴有明显激越，激越是女性更年期抑郁症的特征。在治疗中可考虑选用有镇静作用的抗抑郁剂，如SSRIs中的氟伏沙明、帕罗西汀，NaSSAs中的米氮平，SARIs中的曲唑酮，以及TCAs中的阿米替林、氯米帕明等，也可选用SNRIs中的文拉法辛。在治疗的早期，可考虑抗抑郁药合并苯二氮卓类的劳拉西泮(1～4 mg／d)或氯硝西泮(2～4 mg／d)。当激越焦虑的症状缓解后可逐渐停用苯二氮革类药物，继续用抗抑郁剂治疗。抗抑郁药治疗的原则和一般的抑郁障碍的治疗相同，保证足量足疗程。 5.2.5.2伴有强迫症状的抑郁症的治疗 抑郁症患者可伴有强迫症状，强迫症的患者也可伴有抑郁，两者相互影响。有人认为伴有强迫症状的抑郁症患者预后较差。药物治疗常使用TCAs中的氯米帕明，以及SSRIs的氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀和氟西汀。通常使用的剂量较大，如氟伏沙明可用至200～300 mg／d，舍曲林150～250 mg／d，氯米帕明150～300 mg／d。 5.2.5.3伴有精神病性症状的抑郁症的治疗 精神病性一词传统上强调患者检验现实的能力丧失，伴有幻觉、妄想、阳性思维形式障碍或木僵等精神病性症状。精神障碍程度严重，属于重性精神病范畴。有人认为这是一种独立的亚型，患者家族中患有精神病性抑郁的比率较高，且较非精神病性抑郁症更具遗传倾向。血清皮质醇水平高，DST阳性率高；血清多巴胺.B-羟化酶活性低；尿中MHPG低；脑脊液中HVA高。 使用抗抑郁药物治疗的同时，可合并第二代抗精神病药或第一代抗精神病药物，如利培酮、奋乃静、舒必利等，剂量可根据精神病性症状的严重程度适当进行调整，当精神病性症状消失后，继续治疗1～2月，若症状未再出现，可考虑减药，直至停药，减药速度不宜过快，避免出现撤药综合征。 5.2.5.4伴有躯体疾病的抑郁障碍的治疗 伴有躯体疾病的抑郁障碍，其抑郁症状可为脑部疾病的症状之一，如脑卒中，尤其是左额叶、额颞侧的卒中；抑郁症状也可能是躯体疾病的一种心因性反应；也可能是躯体疾病诱发的抑郁障碍。躯体疾病与抑郁症状同时存在，相互影响。抑郁障碍常常会加重躯体疾病，甚至使躯体疾病恶化，导致死亡，如冠心病、脑卒中、肾病综合征、糖尿病、高血压等。躯体疾病也会引起抑郁症状的加重。故需有效地控制躯体疾病，并积极地治疗抑郁。抑郁障碍的治疗可选用不良反应少，安全性高的SSRIs 或SNRIs药物。如有肝肾功能障碍者，抗抑郁药的剂量不宜过大。若是躯体疾病伴发抑郁障碍，经治疗抑郁症状缓解，可考虑逐渐停用抗抑郁药。若是躯体疾病诱发的抑郁障碍，抑郁症状缓解后仍需继续治疗。 5.2.6难治性抑郁症的药物治疗 5.2.6.1难治性抑郁症的概念 目前尚无统一的标准，较严谨的标准是：首先应符合ICD-l0或/和CCMD-3抑郁发作的诊断标准；并且用现有的两种或两种以上不同化学结构的抗抑郁药，经足够剂量(治疗量上限，必要时测血药浓度)、足够疗程治疗(6周以上)，无效或收效甚微者。 难治性抑郁症约占抑郁症患者的10％～20％。难治性抑郁症是一较复杂的问题。处理颇为棘手，是目前精神病学面临的难题之一。 在诊断难治性抑郁症时应注意以下几个问题：①诊断是否准确?②患者是否伴有精神病性症状?③患者是否得到适当治疗(剂量及疗程)?④不良反应是否影响达到有效治疗剂量?⑤患者依从性是否好?⑥药物使用方式是否合适?⑦治疗结果是如何评价的?⑧是否存在影响疗效的躯体疾病及精神病性障碍?⑨是否存在其他干扰治疗的因素? 只有全面考虑以上这些问题后，才能对难治性抑郁症做出正确的诊断。 5.2.6.2难治性抑郁症的药物治疗建议 对难治性抑郁症建议采取以下治疗策略： 5.2.6.2.1增加抗抑郁药的剂量 增加原用的抗抑郁药的剂量，至最大治疗剂量的上限。在加药过程中应注意药物的不良反应，有条件的应监测血药浓度。但对TCAs的加量，应持慎重态度，严密观察心血管的不良反应，避免过量中毒。 5.2.6.2.2抗抑郁药物合并增效荆 具体联用方案可为合用锂盐，锂盐的剂量不宜太大，通常在750～1 000 mg／d。一般在合用治疗后的7～14天见效，抑郁症状可获缓解。三环类抗抑郁药与甲状腺素联用：加服三碘甲状腺素(T3)25 ug／d，1周后加至37 5～50 ug／d。可在1～2周显效。疗程1～2个月。不良反应小，但可能有心动过速。血压升高，焦虑、面红。有效率约20％～50％。抗抑郁药与丁螺环酮(Buspiron)联用：丁螺环酮的剂量逐渐增加至20～40 mg／d，分3次口服。抗抑郁药与苯二氮卓类(BZD)联用：可缓解焦虑，改善睡眠，有利于疾病康复。抗抑郁药与新型抗精神病药物联用：如维思通(1～2 mg／d)、奥氮平(5～10 mg／d)。主要用于精神病性的难治性抑郁。抗抑郁药与抗癫痫药联用：如卡马西平(0.2～0.6／d)、丙戊酸钠(0.4～0.8／d)。 5.2.6.2.3两种不同类型或不同药理机制的抗抑郁药的联用 ①TCAs与SSRIs联用：如白天用SSRIs，晚上服多塞平，阿米替林。SSRIs和TCAs联用因药代学的相互作用，可引起’TCAs血药浓度升高，可能会诱发中毒，联用时TCAs的剂量应适当减小。②TCAs和MAOIs联用：一般不主张将两药联用，因为有发生严重并发症的可能。但有报道，两药联用对部分难治性抑郁症患者有效，剂量都应比常用的剂量为小，加量的速度也应较慢，通常在三环类治疗无效的基础上加用MAOIs，同时严密观察药物的不良反应。③TCAs和安非他酮联用。④抗抑郁药合并电抽搐治疗，或采取生物心理社会综合干预措施。 5.2.7联合用药 一般不推荐两种以上抗抑郁药联用，但对难治性病例在足量、足疗程、同类型和不同类型抗抑郁药治疗无效或部分有效时才考虑联合用药，以增强疗效，弥补某些单药治疗的不足和减少不良反应。联合用药的方法详见难治性抑郁症的药物治疗建议(5.2.6.2)。 5.2.8药物的过量中毒及处理 抑郁患者常有消极悲观厌世观念.有意或误服过量的抗抑郁药以致中毒时有发生，抗抑郁药中以TEAs过量中毒危害最大，一次吞服2.5 g即可致死，尤其老人和儿童。其他抗抑郁药危险相对较小。 5.2.8.1临床表现 TCAs过量中毒的临床表现主要为神经、心血管和外周抗胆碱能症状(阿托品中毒症状)、昏迷、痉挛发作、心律失常，还可有兴奋、谵妄、躁动、高热、肠麻痹、瞳孔扩大、肌阵挛和强直，反射亢进、低血压、呼吸抑制、心跳骤停而死亡。 5.2.8.2处理原则 关键在于预防，TCAs一次门诊处方量不宜超过2周，并嘱家人妥为保管。治疗中应提高警惕，及早发现和积极治疗。处理方法包括支持疗法和对症疗法。如发生中毒，可试用毒扁豆碱缓解抗胆碱能作用，每0.5～1小时重复给药1～2 mg。及时洗胃、输液、利尿、保持呼吸道通畅、吸氧等支持疗法。积极处理心律失常，可用利多卡因、心得安和苯妥英钠等。控制癫痫发作，可用苯妥英钠0 25 g肌注或安定10～20 mg缓慢静注。由于三环类药物在胃内排空迟缓，故即使服入6小时以后，洗胃措施仍有必要。 |
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