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标题: 双相心境障碍的药物治疗进展 [打印本页]

作者: kris 时间: 15-2-25 13:17
标题: 双相心境障碍的药物治疗进展
双相心境障碍的药物治疗进展

张伟

【摘要】双相心境障碍( BPD) 是一种常见的精神障碍，临床的情感障碍中约 50% 是 BPD，BPD 的发作性、复发性特点尤为明显，长期的反复发作，导致患者疾病慢性化、人格改变和社会功能受损。加强双相心境障碍的药物治疗受到普遍重视。该疾病的药物治疗，除要求安全有效外，还需要不致促发情感转相，并能预防反复发作。本文就近年来临床上双相心境障碍药物治疗进展做一综述。

【关键词】双相心境障碍; 药物治疗
双相心境障碍( BPD) 是一种常见的精神障碍，临床上心境障碍中约 50% 是 BPD，是当今全球主要精神疾病问题，也是 15 ～ 44 岁青壮年疾病占第 9 位的疾病。根据中国精神障碍分类及诊断标准( CCMD-3) 与美国精神障碍诊断与统计手册( DSM-IV) ，BPD 一般分为两个亚型: Ⅰ型为抑郁发作 + 躁狂发作; Ⅱ型为抑郁发作 + 轻躁狂发作。西方 10 国跨国流行病学调查研究显示，双相心境障碍的终生患病率为 0． 3% ～ 1． 5%［1］。( BPD) 是既有躁狂又有抑郁发作的一种疾病，为持续一周以上躁狂发作和持续两周以上抑郁发作交替或循环或同时出现。BPD 的发作性，复发性特点尤为明显，其致残率，死亡率相对高，常导致患者疾病慢性化、人格改变和社会功能受损，双相心境障碍的药物治疗，除要求安全有效外，还需要不致促发情感转相，并能预防反复发作，因此加强双相障碍的临床治疗研究十分重要。本文就近年来临床上双相心境障碍药物治疗进展做一综述。

一、一线治疗

单药治疗 BPD 的一线药物碳酸锂已被国内外防治指南收录，国内外达成共识。近年来，拉莫三嗪、奥氮平和阿立哌唑也相继被 FDA 批准用于 BPD 的维持治疗。

1．碳酸锂: 锂盐双相心境障碍的药物治疗其目的是通过阻止情绪的环性变化以维持情感于良好状态。碳酸锂是目前公认的心境稳定剂，具有治疗和预防躁狂和抑郁症的作用，而且不会导致他们发作的频繁。有文献报道［2］，锂盐对于预防躁狂发作的有效率为 82． 1% ，预防抑郁发做的有效率为 55． 4% 。碳酸锂的副作用有消化道反应和神经系统损害，可出现细震颤、嗜睡，共济失调，甚至昏迷，也可以危及生命。有研究表明［3］，在碳酸锂治疗中 25% ～ 30% 患者由于副反应而退出治疗，对于快速循环型及混合状态，用锂盐 20% ～ 30% 无效。因锂盐治疗量接近中毒量，其安全性受限，需动态监测血
锂浓度，故在临床应用受限［4］。在对锂盐与拉莫三嗪随机双盲单独治疗急性双相抑郁发作，结果表明锂盐具有明显的抗
，，［5-6］
抑郁作用但副作用比较多并可能与脱落率有关。

2．丙戊酸盐: 大量研究表明，丙戊酸盐对于躁狂的显效率为 67． 6% ～ 93． 2% ，与锂盐疗效相当。它是治疗混合状态的首选药物。与锂盐相比，它副作用少，是锂盐的重要替代药。丙戊酸钠是传统药物中较好的一种，且对快速循环性疗效好，这在许多研究中得到了证实［7-8］。丙戊酸钠不仅有抗轻躁狂作用，而且也有抗抑郁作用。对于丙戊酸钠的双盲研究显示，仍有待于进一步验证治疗急性双相抑郁效果。还有研究显示，丙戊酸钠与抗抑郁药联用更好地用于缓解期的维持治疗，可以有效减少双相抑郁复发。

3．卡马西平( CBZ) : 对躁狂发作有效，但副作用大，抗抑郁作用弱，预防复发作用也不强，对混合状态和快速循环的疗效优于锂盐。CBZ 与锂盐合用时，患者会出现严重的神经毒性反应。卡马西平在临床应用有下降趋势。该药治疗双相障碍躁狂相较抑郁相疗效显著。

4．拉莫三嗪( LTG) : 拉莫三嗪大样本研究显示与锂盐及安慰剂对照，18 个月治疗后，预防抑郁复发的疗效拉莫三嗪显著优于安慰剂，而锂盐预防躁狂的疗效也优于安慰剂。 LTG 治疗及预防双相心境障碍的作用机理有: 能抑制神经元突触前钠、钙通道，继而能稳定神经膜有关。LTG 能抑制兴奋性神经递质谷氨酰胺、天门冬氨酸，有抗燃点作用，因而缓解双相环的作用; LTG 能增强 DA 效应，并抑制 5-HT3 受体而产生抑郁作用，此外它还可以下调 β-肾上腺素受体，与抗抑郁的作用有关; LTG 对肾上腺素、多巴胺、鸦片及毒蕈碱能、腺嘌、呤核苷很少有亲和力，但对 5-HT 有结合力; LTG 对、精神运动、及记忆功能影响很少，亦少有镇静作用，也不会增加体重。拉莫三嗪对难治性情感障碍病人治疗有效，汉米尔顿量表记分降低率为 42% ，躁狂量表记分降低率为 74% 。抑郁症患者有效率为 68% ，躁狂症患者有效率为 84% 。文献报道［9］，给躁狂症患者分别使用拉莫三嗪 100 mg / d( n = 15) 、奥氮平( n = 15) 和碳酸锂 800 mg / d( n = 15) 治疗 4 周，三组均有效，且无显著差异。LTG 安全性高，不良反应较轻可自行缓解，可作双相抑郁一线用药。抗抽搐药中，丙戊酸钠和拉莫三嗪治疗双相障碍效果最明显，其中丙戊酸钠对躁狂效果最好，双相维持期效果不太好，双相抑郁效果最差; 而拉莫三嗪对双相维持期效果最好，双相抑郁效果不太好，躁狂效果最差。

5．奥氮平: 是 FDA 唯一认可的用于躁狂症的非典型抗精神病药物。奥氮平应用多合并应用，如碳酸锂或氟西汀，对躁狂症状突出的双相障碍应用较多。在对照治疗急性混合性躁狂，对抑郁和躁狂症状奥氮平高显效。与单一应用锂剂或丙戊酸钠治疗相比，治疗伴有恶劣心境并处于躁狂急性期的患者，同时给予奥氮平能显著改善症状并降低自杀率。锂盐或者丙戊酸盐合并奥氮平对混合躁狂的治疗效果明显优于单用锂盐或丙戊酸盐的治疗效果。多中心随机双盲安慰剂对照研

究提示［10］，单一使用奥氮平能有效缓解快速循环的双相 I 型障碍的躁狂症状，并且能够很好地耐受。对双相障碍混合的发作的治疗，被患者耐受单用奥氮平或联用丙戊酸盐均是有效，药物不良反应相对较轻，因而治疗时间可较长的持续一段时间。2004 年，FDA 批准奥氮平可以用于双相情感障碍的治疗，其他非典型抗精神病仍缺乏样本对照的研究，疗效和安全性方面都尚未确定。因抗精神病药物奥氮平一直以来具有较广的作用谱，其作用的受体比较多，显示有抗抑郁的功能，尤其是和抗抑郁的药物联用，可治疗双相情感障碍重症抑郁的发作，且对双相抑郁的不增加转躁狂发作的风险。对双相障碍的躁狂相的治疗也比较安全有效。

6．利培酮: 无论单用还是合并应用均有较好效果，有研究认为其对以抑郁症状突出的心境稳定作用较好，有研究报道［11］符合 DSMⅣ双相障碍诊断标准的患者以利培酮合并丙戊酸盐或者碳酸锂联合治疗，6 月后合并治疗组阳性症状与阴性症状量表和 CGI 评分均有显著的改善。一些临床研究资料表明，，躁狂症使用利培酮联合情感稳定剂治疗具有良好治疗反应。

7．奎硫平: 现研究［12-13］较多集中在伴有抑郁的双相障碍，有报道，奎硫平治疗 4l 例快速循环型双相情感障碍的研究，其中有 19 例系奎硫平单一用药。CGI． BP 评分显示 2 周以后躁狂症状和抑郁症状都有改善。但研究结果还需要进行大样本安慰剂对照、双盲试验来进一步证实。

8．阿立哌唑: 阿立哌唑是第 3 代抗精神病药，是一种喹啉酮衍生物，具有多巴胺受体及 5-HT 1A 受体的部分激动和 5-HT2 A 受体拮抗作用。由于其独特的多巴胺-5-羟色胺系统稳定作用。有研究显示，PET 研究发现阿立哌唑在临床剂量 ( 15 mg) 下能够高效率地( 可达 90% 以上) 阻断脑内 D2 受体，并排除内源性多巴胺对受体的影响; 另一方面，阿立哌唑的激动作用也能维持一定的多巴胺信号转导。阿立哌唑合并情感稳定剂或单独治疗情感障碍，虽然均有效，但脱落率较高，不良反应发生率比较高，因该治疗时间短，研究样本小且缺乏对
，［14］
照组故有待于进一步研究 9．齐拉西酮: 是 5-羟色胺 2A( 5-HT2A) 和多巴胺 D2 受体的强拮抗剂，同时，齐拉西酮对多巴胺 D3 受体亲和性高，是一种对去甲肾上腺素( NE) 、5-HT 再摄取具有中度抑制作用的药物。对精神分裂症阳性症状、阴性症状、情感症状及认知障碍有确切的疗效，且锥体外系副反应( EPS) 少。该药对抑郁、焦虑等情感症状可能有较好的疗效，在 BPD 治疗中有良好的前景。齐拉西酮能快速持久改善双相情感障碍躁狂症状，一项短期( 3 周) 研究［15］表明，与安慰剂相比，齐拉西酮在治疗第 2 天即可显著改善 BPD 患者的躁狂症状，且疗效稳定，可持续到研究结束。另一项与安慰剂比较的短期研究表明，齐拉西酮能有效缓解 BPD 患者的严重躁狂症状，是非典型抗精神分裂症药物中唯一对 NE 和 5-HT 再摄取具有中度抑制作用的药物。

二、其它药物针对使用一线药物正规治疗的情况下，仍疗效欠佳的部
分患者，可选用其它药物方案。

1．托吡酯: 可能是通过刺激受体或抑制代谢或再摄取，从而提高活性或抑制大脑兴奋性递质谷氨酸活性。有研究表明［19］，托吡酯治疗躁狂发作的患者，显示合用组有效率为 64． 3% ，结果提示托吡酯可以作为心境稳定的辅助治疗，并且可以缓解精神病患者的兴奋冲动行为。托吡酯对于传统治疗引起的体重增加有减轻或预防的作用。

2．氯氮平: 为首个第二代抗精神药物，氯氮平虽然对躁狂发作有效并且起效比较快，但是要逐渐增加药物剂量，否则副作用较大，最严重的是可能会影响骨髓造血功能，需经常监测血象，大量研究表明［16］，氯氮平作为治疗难治性双相情感障碍时必需考虑的药物之一。

3．联合治疗: 大量研究都表明，对于双相情感障碍或者单项发作的病人，联合治疗的效果都优于单一用药，多是非典型抗精神病药物合并情感稳定剂的治疗，但是在应用的同时，还应该充分考虑药代谢动力学方面的作用［17］。

4．难治性双相心境障碍治疗的增效剂: 钙离子拮抗剂，多应用维持治疗。有研究发现［18］快速循环性患者有钙离子内流增加，钙离子拮抗剂可使钙离子内流减少。尼莫地平合用 CBZ 对难治性 BPD 时，能减少ＲC 患者情绪的反复变化。去甲肾上腺与躁狂症状有关，钙通道阻滞剂能阻止去甲肾上腺释放。ω-3 脂肪酸及地西泮等也可作为增效剂。

三、双相心境障碍抗抑郁发作治疗双相抑郁目前尚无理想的治疗方案，有文献报道［19］情感

稳定剂合用非典型抗精神病用药对双相心境障碍、躁狂发作可取得满意疗效。双相心境障碍抑郁的患者，过早使用抗抑郁剂可诱发转向，缩短发作间歇，因此对于情感稳定剂，推荐将锂盐或拉莫三嗪联合抗抑郁剂作为一线用药。

对于病程较长的双相心境障碍应选择在心境稳定剂基础上转躁作用小的抗抑郁剂。应用过程中应尽量避免两种抗抑郁剂合用，以减少转躁及增加循环频率。原心境稳定药不能预防抑郁发作时，锂盐和拉莫三嗪可作为急性期和维持期的一线药物; 拉莫三嗪作为一种新型抗癫痫药，同时又可以作为一种心境稳定药，对双相障碍抑郁发作有效［20］。对单用 MS 疗效不好的患者若心境稳定药剂量或血药浓度达到了有效范围，可以联合 SSＲI 等新一代抗抑郁药，药物选择应以选用转躁危险最小者为原则，依次是: 丁胺苯丙酮、SSＲIs、SNＲs、 TCAs。在使用过程中，最好要尽量避免使用转躁作用较为明显的 TCAs。帕罗西汀出现转躁的风险，比传统的小、耐受性好等，正逐渐成为第一代抗抑郁药的替代药。但对ＲC 患者应单用或联用 MS，而不要联合抗抑郁药。仍不见疗效者，可考虑换用另一种抗抑郁药，也可以选用作用机制不同的同种类药物。或是加用增效剂( 利培酮、甲状腺素、奥氮平、丁螺环酮、吲哚洛尔等) 。有关研究表明，双相障碍的自杀率可高达 30% ～ 50% ，维持治疗联用中情感稳定剂具有良好的预防
自杀的效果。

综上所述，BPD 作为一种反复发作、造成社会沉重负担的疾病，我们在临床实践中进行规范的程序化治疗，以期改善治疗效果及预后。
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作者: 红杉树 时间: 15-2-25 19:06
谢谢学习了

作者: xxf780815 时间: 15-2-26 09:32
是一篇总结性较好的文章，对治疗的认识有提高。希望楼主再多多发掘。

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