作者:威廉·萧 博士，大平原实验室创始人。（Jonna Deng译）
正如人类对其他许多疾病的发现一样，我对肠道微生物分泌异常有机酸的发现也是来自于一次意外。
在上世界60年代，由于气相质谱联用技术的发明，让我们发现了很多由异常生化现象导致的所谓“先天性代谢问题”。这些病症包括苯丙酮尿症（PKU）、酪氨酸和枫糖浆尿症等其他一些问题。
我们所研发的有机酸检测（或称为代谢机能检测）可以适用于任何的病症。然而，在主流医学界，即便是30年后的今天，许多病症的病因依然是不甚明朗，比如自闭症、纤维肌痛、精神分裂症和老年痴呆症等。
在有机酸检测中，我们发现患有某些病症的患者会经由尿液排泄出来大量的微生物代谢物。
肠胃道中的微生态
肠胃道中微生物的数量与人体的细胞数量大致相抵。常见的微生物大约有500种左右，其中的30至40种处于主导地位，包括不同的酵母菌群和真菌群。
大部分的肠胃道微生物都属于厌氧或兼性厌氧菌，而酵母菌/真菌和梭菌群又往往能够有效地对抗广谱抗生素。另外，近期的研究表明，服用某些抗生素会导致肠道内的念珠菌群出现快速的生长。
诸如《酵母菌关联性和酵母菌症状》之类的书籍已经向大众普及了一些酵母菌对人体健康影响的信息，但医学界对于这些信息却一直是置若罔闻的。
检测胃肠道微生物过度生长（微生态失衡）
当为疾病控制中心工作时，我便开始使用气相质谱联用技术来检测异常微生物代谢物。在疾病控制中心，人们用气相质谱联用技术来检测被隔离培养的菌群，所以我便想到，为什么不用这个技术直接来检测人的体液，以此来获得微生物代谢产物的情况。
后来，在儿童仁爱医院和密苏里州立大学堪萨斯城分校儿童医院工作时，我开始用气相质谱联用技术来分析尿液中的代谢物，而我最初的实验对象是患有自闭症和肌无力的两兄弟。
由于许多先天性的代谢障碍会引起肌无力，因此我首先进行的便是针对遗传性疾病方面的检测，但是都没有结果。在此过程中，我在无意中发现两名男童的尿液中有一些奇怪的化合物。几乎没有一篇学术论文讨论过这些化合物的作用和意义。我的同事也不断告诉我说，这些化合物可能是来自肠道菌群（即肠道微生物的代谢物），没有什么特殊意义。由于这些化合物都是十分近似（或者形式不同），但都属于克氏循环中的化合物，因此我觉得它们可能是非常重要的，至少可能是反代谢产物。
与此同时，我也对人体内不同的酵母菌和细菌群进行了培养和检测，我希望通过这样的实验来获知到底是胃肠道中的哪些微生物产生了那些奇怪的化合物。
自闭症患儿尿液中的酵母菌代谢物
帮助解开自闭症患儿尿液中奇怪化合物之谜的物质是酒石酸。
这对患有自闭症和肌无力的兄弟尿液中含有水平极高的酒石酸。另一个接受检测的自闭症患儿尿液中的酒石酸含量居然是正常儿童的600多倍。
人体内唯一能够制造酒石酸的生物就是酵母菌。酒石酸会在酿制葡萄酒时形成淤积物质，因此一般都要被清除。而葡萄酒正式由酵母菌（酿酒酵母）将糖水发酵后的产物。人体是不会产生这类物质的。
当我把这些数据与其他自闭症患儿相对照后，我很快便发现了其中存在的关联性，这些异常物质的构成十分相似。下一步就十分明确了，如果这些化合物确实来自于酵母菌，并且导致了诸如自闭症之类的问题，那么我们应该可以用抗真菌类的药物杀死这些微生物。然而，遗憾的是这两个自闭症兄弟直到一年以后才正式开始接受抗真菌治疗。
几乎就在同时，我所在医院的神经科接收了一个2岁的自闭症患儿，而我刚刚帮他做完有机酸检测。这个孩子直到18个月大的时候都非常正常，大约有200多的词汇量。
这个孩子曾接受过数次针对耳部炎症的抗生素治疗，而且还患有鹅口疮（一种由念珠菌或酵母菌所导致的口舌感染疾病）。在感染开始之后，他的表现便呈现持续恶化的趋势。孩子后来几乎不会说话，多动情形增加，晚上从来不睡觉，也不与父母发生任何眼神交流，最终被诊断为自闭症。
这种由于抗生素所导致的发育障碍在自闭症中非常普遍，尤其是男性中（男女比例大约为20比1）。他的有机酸水平超标很严重，我认为这是由酵母菌产生的，这其中包括酒石酸。我所在医院的神经科医生不愿意给这个孩子开处抗真菌药物制真菌素，因此我只好告诉他的家长，让他们要求自己的家庭医生来开药。
在接受制真菌治疗一段时间后孩子的眼神交流开始恢复，超标的有机酸水平也开始逐渐降低，尽管一直到60天后尿液中的酒石酸水平才回落到正常范围内。
当进行了一段时间的制真菌素治疗后，这个孩子的行为几乎恢复了正常——开始出现眼神交流。与此同时，孩子的多动情形也有所减少，做事时也显得更加专注。睡眠状况也得到了极大的改善。制真菌素的功效告诉我，正是酵母菌或念珠菌（这两种微生物十分相似）在肠道中的分泌物导致了所有的异常现象。
68天后，患儿的母亲发现制真菌素快吃完了，因此便给孩子减了一半的药量。在这期间，孩子尿液中酒石酸的含量又再次升高。当孩子的母亲再次去药房开了制真菌素，恢复了剂量后，酒石酸的水平才恢复正常。
引起我注意的是，制真菌素能够有效地减少尿液中酒石酸的含量。另一个重要的发现是，即便是在进行治疗两个月后，一旦停药，这些微生物的代谢物又会出现在尿液中。
到目前为止，我已经在成千上万其他的病例中发现了同样的现象。有时即便是在进行抗真菌治疗六个月后，一旦停药，尿液样本中就会出现这种生物学上的“反复”。这种现象在服用抗真菌药物的病人身上也会出现。
由于人体免疫系统可能存在这样或那样的缺陷，比如IgA缺乏、IgG缺乏或其他免疫缺乏症，而这些缺乏症最常见于自闭症患儿身上。另一方面，我们生活的环境中，从食物到用品，到处都有酵母菌的身影，而这些微生物在肠胃道中的繁殖速度非常惊人。
酵母菌是一种非常顽强的菌类，即便是在进行抗真菌治疗六个月后还是很难将其完全清除。
酵母菌有将人类肠壁细胞转换为自身组织的能力，因此使肠道内的部分细胞均有了酵母菌的DNA，因此尽管这些微生物仍对抗真菌类药物做出反应，但却很难将其完全清除，而停药又会使这些微生物死灰复燃。
另一种情况是，有些酵母菌会躲在肠胃道的死角里或隐藏在小肠绒毛的缝隙中，因此当药物清除其他微生物时，这些真菌却能幸存。尽管它们的数量极其有限，但千万不能小看其再生能力，尤其是在停药之后。
另外，人体免疫系统不但会收集和识别人体自身的细胞，在出生后不久，免疫系统更多地会收集肠胃道中细菌和酵母菌的细胞。这些工作是由CD5+ B-细胞完成的，这也是人类在胎儿时期便已经出现的免疫细胞，其作用是在人类余下的一生中实现对肠胃道微生物的耐受。这种细胞在人体内对IgA抗体有着控制作用，使其能够识别肠胃道中哪些微生物是可以耐受的，而哪些是不可以的。
自闭症患儿在抗真菌治疗后的反应
抗真菌治疗后，经自闭症患儿家长证实的改善情况：多动情况减少，眼神接触增多，言语能力提升（词汇量和说话频率上升），睡眠更安稳，集中力上升，可以进行较有想象力的游戏，减少程式化的活动（比如旋转物体），学习成绩也相应上升。这对自闭症患儿除了接受抗真菌治疗外，还在接受食物过敏食疗和无麸质无酪蛋白的食疗。
大约有1000名左右的自闭症患儿接受了相应的抗真菌制剂的治疗，其中包括制霉菌素、兰美抒、斯皮仁诺、酮康唑、大扶康、辛酸、葡萄柚籽提取物和大蒜提取物等，其中有百分之八十到九十的患儿病情得到了明显的改善。在一份由利姆兰德博士组织的问卷调查中，大部分自闭症患儿家属都认为抗真菌治疗是所有药物治疗中效果最好的。
酒石酸的分子毒性分析
这种异常物质首先是从患有自闭症的两兄弟身上发现的。就他们的自闭症来说，两个兄弟都存在严重的肌无力症状，以至于他们几乎无法正常站立。我的同事埃里克·查韦斯医生事后告诉我说，几乎所有经他诊治的自闭症患儿都存在肌无力的症状。
通过毒物研究手册的说明，我们了解到酒石酸是一种毒性极高的物质。只要摄入12克就能在12小时至9天之内致人于死命。肠胃道的症状比较明显（包括严重的呕吐、腹泻、腹痛和口渴），之后会出现心血管功能衰竭和（或）急性肾功能衰竭。1克的重量大约相当于一支香烟。
这种物质尤其对肌肉组织和肾脏有着极强的伤害，有时甚至会导致致命的肾病变（肾损伤），这也是引起我注意的地方，因为这两个患病的兄弟不但肌肉极度无力，而且肾功能也存在着严重的问题。
一个患有自闭症的韩国小孩在检测中曾出现6000微摩尔/摩尔 肌氨酸酐的结果，这个数据比正常值高了将近600倍。我们假设酵母菌在这个孩子的肠胃道中持续地制造酒石酸，那么这个孩子每天至少要摄取4.5克，相当于酒石酸致死水平三分之一的量！（当孩子接受了几周抗真菌治疗后，酒石酸的水平便恢复正常了。）
酒石酸是苹果酸的类似物。苹果酸是克氏循环的重要中介物，该循环主要是帮助人体从食物中摄取能量。我们说酒石酸有毒性，是因为这种物质会组织人体产生正常的生化物，比如苹果酸。在克氏循环中，酒石酸会阻止延胡索酸酶的生成，而这种酶正是将富马酸转化为苹果酸的媒介物。
酵母菌副产物、苹果酸补充和纤维肌痛
有意思的是，我后来在患有纤维肌痛的病人身上也发现了大量这种酵母菌的副产物，而纤维肌痛的一般症状是肌肉和关节疼痛、抑郁、神智不清和慢性疲劳。（遗憾的是克佛吉安博士曾经帮助两位患有此病症的病人自杀，如果他知道只要进行抗真菌治疗就能挽救这两条生命，不知道会做何感想。）
大多数的纤维肌痛患者都对苹果酸补充剂有良好的反应，比如Fibrocare和Supermalic。我觉得只要补充足够的苹果酸，就能将酒石酸的中毒反应减到最轻。
配合制真菌素的抗真菌疗法不但能够有效地杀灭酵母菌，还能极大地缓解酒石酸过量的问题。有百分之五十左右的纤维肌痛患者都患有低血糖症，但他们日常的饮食中却往往含有过量的糖分。
造成这种低血糖症状的一个重要原因就是克氏循环被过量的酒石酸影响。因为克氏循环的最主要作用就是将食物中的营养物质，比如苹果酸，通过葡萄糖异化作用转化为人体可用的血糖，这种现象一般发生在人体葡萄糖即将用尽的时候。
当人体不能产生足够的苹果酸时，也就无法继续生产葡萄糖，而后者是大脑所必需的燃料。患有低血糖的患者总是感觉无力且意识模糊，这就是因为大脑得不到足够的养分。当然，短期大量补充糖分或许能够产生一些改善作用，但糖分会加剧酵母菌的生长速度，从而导致一段时间后病情急剧恶化。
阿拉伯糖、酵母菌、自闭症、阿尔茨海默病和精神分裂症
阿拉伯糖是一种五碳糖类，含有一种具乙醛性质的醛糖，而这种物质在自闭症患者体内一般都会出现过量。
阿拉伯糖的具体生化作用目前还不甚明朗，但一种与之类似的物质酒精阿拉伯糖醇可以被用于检测侵袭性念珠菌。然而，奇怪的是我们没有在任何检测样本中发现过量的阿拉伯糖醇，另外我们也没有在培养的白色念珠菌粪便样本中发现阿拉伯糖，这些样本主要来自自闭症患儿。（未公开的数据）
我们假设肠胃道中的酵母菌会产生一定数量的阿拉伯糖醇，而这些物质经吸收进入循环系统，最终在肝脏的作用下被转化为阿拉伯糖。先天性的低血糖症一般是由于果糖代谢引起的，即果糖阻碍了葡萄糖异化作用，而患有自闭症的儿童本身缺乏一种或多种用于五碳糖代谢的酶类物质。
从患有外阴痛的女性尿液中，我们发现了超标的阿拉伯糖；同时，只要减少饮食中糖分的摄取，就能在很大程度上改善外阴痛的症状。由此，我们便得知了自闭症抗真菌治疗中一个重要的环节便是有效控制由酵母菌产生的异常碳水化合物，因为这些物质无法被先天存在戊糖吸收缺陷的自闭症患儿们吸收。阿拉伯糖耐受检测应该能很快鉴定出自闭症患儿是否存在上述的生理缺陷。
阿拉伯糖，大鼠戊糖素，改性蛋白质及维生素缺乏症
阿拉伯糖是一种糖醛或醛糖，会在多种蛋白质中与赖氨酸中的少量氨基发生反应，之后会毗邻蛋白质中的精氨酸残基进行交叉连接反应，当实现蛋白质交叉连接之后，便会改变多种蛋白质的生物结构和功能。
由阿拉伯糖、赖氨酸和精氨酸构成的加合物被称为大鼠戊糖素。人体组织中这种加合物的浓度与年龄成正比。赖氨酸上的少量氨基对于很多种酶类物质都有非常重要的功能，与吡哆醛（维生素B - 6）、生物素和硫辛酸在发生酶化反应时是共价物。如果这些赖氨酸的生化反应被大鼠戊糖素阻止时，即便是补充上述物质，也有可能导致维生素缺陷。另外，赖氨酸上的少量氨基还对很多酶的催化反应有着重要的作用。
大鼠戊糖症、自闭症、老年痴呆症以及大脑中形成的神经纤维缠结，主要是由大鼠戊糖素的交叉连接形式导致蛋白质的可溶性下降，同时增加蛋白酶抗性。老年痴呆症所特有的特征性病理结构主要就是由大鼠戊糖素形成而导致的。从免疫细胞化学的角度来看，针对大鼠戊糖素的抗体对由老年痴呆症引起的大脑神经纤维缠结和老年斑有着特殊的效果。
相对而言，在明显健康的大脑神经组织中，学者们并没有发现抗大鼠戊糖素的情况。由交叉连接蛋白形成而产生的阿拉伯糖这种蛋白质结构和机能，一般是由该物质的交叉连接而形成的。
由于大鼠戊糖素的形成具有很强的氧化性，因此研究，可以使用抗氧化剂和抗真菌疗法来治疗老年痴呆症。经过实验证明，谷胱甘肽可以有效阻止大鼠戊糖素形成。同时，还应该补充由于大鼠戊糖素形成而缺乏的各种营养物质，比如生物素、维生素B6和硫辛酸等。
相同的情况也出现在自闭症中，在对自闭症患者的解剖中，研究人员发现了其大脑中存在与老年痴呆症类似的神经元纤维缠结。另一些研究发现，经常性的尿路感染和体内存在大量的循环免疫复合物往往与严重的老年痴呆症有着紧密的联系。一般情况下，针对尿路感染而使用的大量抗生素会导致胃肠道中的酵母菌出现大规模繁殖的情况。
结语
由于酵母菌代谢产物，比如酒石酸和阿拉伯糖，在很多慢性疾病中都十分常见，比如自闭症、全身性红斑狼疮、老年痴呆症、纤维肌痛、注意力缺失多动症和慢性疲劳症。阿拉伯糖会干扰糖的异生作用，同时也有可能通过形成大鼠戊糖素来改变蛋白质的结构、运输、溶解和酶化反应，甚至有可能导致对改性蛋白产生自体免疫反应。
研究人员从老年痴呆症患者大脑中发现了神经元纤维缠结，但注意到大脑的其他部分并没有出现这种病变，由此得知酵母菌的代谢物在某种程度上会使原本正常的老化过程加速。而另一方面，由于酵母菌过度生长而产生的大量酒石酸是导致肌肉中毒的主要原因，也是阻碍克氏循环的重要因素之一，因为这会阻碍糖的异生现象，由此解释了纤维肌痛中的很多症状。