[woodmqf译] 备受争议的抑郁遗传学关键论文

备受争议的抑郁遗传学关键论文

Evil Monkey （来自博客）

我想要你们注意一份《美国医学协会杂志》上最近新的一篇论文，因为这篇论文揭示了大量我们在行为遗传学中所作出的陈述是多么附有条件。每一次我听说新闻文章说“发现抑郁基因，”我望你能想一想这个例子。

Risch 及其他人对14项研究做了元分析。这些研究正在寻找血清素传递子（5-HTTLPR）基因型和许多压力生活事件。这两大因素与随之而来患上临床抑郁症的风险有关。他们的分析发现——与为人深知的研究不同（Caspi等人），这种基因的基因型和抑郁风险之间没有关联并且在基因型和大量压力性生活事件之间也没有显著的相互作用。

我认为这是个很好的案例说明我们为什么应该怀疑报道在新闻上的行为遗传学研究，直到这些研究被反复重做。

回到2003年，Caspi等人对约一千名儿童做了一项纵向研究，旨在调查在他们身上发生的压力性生活事件的数量。压力性生活事件可以包括丢失工作或父母离婚。然后，在被参与者到26岁后，他们借助标准对每个研究的参与者进行了临床抑郁症的评估。样本人群也做了基因测定，特别是对血清素传递子（5- HTTLPR）的基因。（之所以选择这种基因评估有意义是因为许多我们使用治疗抑郁的药物修正了脑中血清素系统的活动。）

作者问道：一个血清素基因的特定基因型和压力性生活事件如何相互作用以影响抑郁风险？是不是一特定基因型加上几种压力性生活事件增加了你的风险？

他们的结果很漂亮，主要是因为他们如此清晰地阐明了基因-环境相互作用的概念：你的基因或环境都不足以引起抑郁；而是，抑郁的后果来源于两种因素的交合。

下面是他们数据的一例（出自论文的图例2）：

结果显示与是否参与者在儿时（3-11岁）受虐相关的抑郁风险（18-26岁）。依据是否他们有两种短型血清素传递子（s/s），是长型血清素传递子杂合体（s/l）或有一对长型（l/l），参与者被分组。

在没有儿童期虐待的人中，三种与抑郁风险有关的遗传组不存在差异。同样的，如果你拥有一对长型（l/l），儿童期虐待不会增加你的风险。但是，如果你拥有一对短型（s/s）并且你有过儿童期受虐经历，你的抑郁风险成倍增加。

这和其他的资料共同声称决定一个个体是否会患上抑郁的是基因-环境相互作用。基因为抑郁带来风险，但是仅在压力性生活事件在场的时候，特定的遗传构成才得以表现。

我想通过所有这些使事情变得清楚：Caspi等人写得论文非常好。直到我读了这篇元分析之前，我认为它是这种类型研究的楷模。即使是认识到这发现本就是错误肯定，我仍尊重它。所以我不想暗示我正视之为垃圾。

在Caspi等人之后，涌现了许多其他论文试图用相同的方法发现基因-环境相互作用。这主要是因为Caspi等人消除了在行为遗传学中普遍流行的困境：效应小且不可复制。

在试图将遗传学与特定行为联系起来的研究中，一般的问题是一个特定的基因型可能只造成一丁点风险。同时，行为遗传学研究极难于重复。你宣称发现在基因A与抑郁症之间存在显著联系。然后你试试在另一人群中复制那个发现。大多数时候，你会发现在新的人群中，结果就不再显著了。有时，那是因为它就是弱相关，研究中，你只是没有足够的人。有时，那是因为在新的人群中，人们其他的基因作用下的遗传背景掩盖了基因A对抑郁的效应。（这称为上位相互作用。）

这里，行为遗传学研究正处理可重复性和小尺度效应问题。Caspi等人论证一种鉴别更显著效应的方法。如果你可以证明你的特定人群中的一部分，由于特定环境史，从而在疾病与他们的基因型之间有更强的联系，那么你可以主张在环境-基因的相互作用增强了基因的效应。这也解释了为什么发现显著的基因-疾病关系是如此艰难：有一部分人群，你正忽略掉。

如果你考虑一下，基因-环境的概念也是很有意义的。让我们把生物系统证明这些总是为了躯体性状的事实放一边（它是我们理解进化的关键原则。）个体的行为是许多许多基因与许多许多环境因素相互作用的结果。宣称单个基因可以导致一种行为，我们将不得不假设这个基因对个体可能经历的各种各样环境是相对稳定的——那就是说无论什么环境，这个人都仍表现这种行为。但是这个理由不足以证明在人类行为中表现出的极端可变性。甚至是在同卵双生子中，在个人偏好、环境都有很大差异，因而疾病风险也有差异。

我的观点是你不能采用太多Caspi等人的结果争辩在产生行为后果上有着基因-环境交互作用，因为他们讲得通是根据我们对生物学已知的东西。

不幸的是，问题出现在试图证实他们研究的结论。

Risch 及其同事进行了元分析。他使用了原始数据来自于14项试图复制Caspi等人发现的研究。这些研究也调查压力性生活事件的角色、血清素传递子基因的基因型和发生抑郁的风险。与早期研究不同，这些作者发现在血清素传递子基因型之间或基因-环境相互作用与抑郁风险之间没有联系。他们发现唯一显著的预测因子是压力性生活事件的数量：

在元分析发表的数据里，压力生活事件数量显著与抑郁症有关(优势比, 1.41; 95% 置信区间,1.25-1.57)。在5-HTTLPR基因型和抑郁症之间，任何专题研究或加权平均（优势比, 1.05; 95% 置信区间, 0.98-1.13）中，没有发现联系并且我们没有观察到在基因型和压力性生活事件之间有对抑郁症的相互作用的影响（优势比, 1.01; 95% 置信区间, 0.94-1.10）。同类结论也在性别特定的个体层次元分析数据中发现。

请注意这项元分析依靠其他研究的14000参与者进行的。因此其有比先前研究更大的统计优势。

我们是如何理解这个结论的？这样一个结构完善的的研究——它已成为一种其他各种研究的模型，如何可能以错误告终？

那么，首先，我应该注意到原始研究的首席作者并不必然赞同这份元分析的研究。这是来自《纽约时报》的报道：

其他人说这项新分析是无法辩护地不值一提的东西。“我们所需要的不是更少的研究关心基因-环境相互作用，而是更多更高质量的研究。” Avshalom Caspi，他是杜克大学神经科学家兼原始论文的首席作者，在一封邮件中写道。

我想说两件事：

1.1）没有人在这篇我读过的报道中——包括元分析的作者在怀疑基因-环境相互作用为行为显型存在或是这些研究需要继续进行。事实上，这项研究的大多数报道已经显示一种非常有趣的思想矛盾，否认原始的Caspi研究发现的精确性，但是为它的理论基础唱赞歌。

2.2）这正是一种“推拉”的类型，我们期许行为遗传学研究中有这些。我们应该保持客观沉默当我们在新闻里读到像这样的研究。

行为被许多许多基因影响。从没人相信一个基因将解释所有抑郁症或任何其他精神疾病。这就是主要的原因为什么这些研究的效果量如此之小：因为行为是这么多基因的。此外，当你在复杂系统中处理小尺度效应，你不得不让自己准备好面对可能的样本错误。Caspi等人的研究不是一个小研究，但是它也应该使我们惊讶对更大特定人群的分析产生了不同的结果。

我猜我的观点是，我们可以同时怀疑这一特定基因（血清素传递子）影响抑郁风险的真实性，相信基因-环境相互作用的概念。

我们只是不得不非常非常小心，尤其当我们坚定断言一特定基因（与疾病）的结合。结果看上去美好误以为真，往往似是而非。

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