[blackeye译] 构建孤独症：染色体重复让小鼠表现出孤独症症状

新的一项研究发现，从父本继承了特定的染色体重复的小鼠，会表现出很多与人类孤独症相似的行为。这项研究发表在六月二十六日出版的一期《细胞》杂志上。在小鼠体内被重复的这段染色体区域，相当于人类的染色体15q11-13区段，而那是孤独症患者中最常见的一种细胞遗传异常，约占总病例的5%。

研究人员认为，经过这样改造的小鼠，不仅验证了染色体异常是孤独症的成因之一，而且对治疗方法的研究将起到不可估量的作用。

“我们已知有好几种‘可能的’ 孤独症模型小鼠，它们表面行为上确实具有类似于人类孤独症患者的症状。”日本广岛大学的Toru Takumi说。“而我们此项研究中的老鼠，不仅有类似的表型，同时在基因结构上也是类似的。”也就是说，它们在症状上的一致性，是基于生物学病因的一致性。

研究人员介绍说，孤独症是一种常见的但情况复杂的神经精神障碍，表现为社会交往和交流能力受损，伴以重复行为和狭窄兴趣。它也是所有精神疾病中遗传倾向最明显的疾病之一，说明遗传因素在该病的发展中起着重要的作用。

科学家们已经研究了许多候选基因，其中有一些基因，老鼠携带其突变后确实可以表现出某些孤独症迹象。然而，孤独症背后的分子机制仍然是个大大的谜团。

有人认为，染色体异常可能会占孤独症病例的百分之十到二十，而15q11-13区段的染色体重复，是目前唯一所知的能和孤独症相关联的异常。

在这项新的研究中，Takumi的研究组繁育出了在第7号染色体上带有特定区域重复的小鼠，并可借此对人孤独症的相关异常进行对应模拟。大量的行为测验结果显示，从父本继承到该异常的小鼠表现出社交能力差，行为缺乏灵活性，有异常的超声叫声，并有焦虑的迹象。

Takumi举例说，当让其选择独处还是与一个陌生小鼠共处时，正常小鼠一般会选择与陌生小鼠共处，而有染色体异常的小鼠，更多地是选择非生命物体，而非其他伙伴。

在空间记忆测验中，小鼠们被要求游向一个隐藏的平台。从父本继承了该染色体重复的小鼠和正常小鼠比起来，更难以适应平台位置的变化。类似的结果也出现在另一项测验中，小鼠们需要找到那个正确的洞，才能从盒子里钻出来。

“在这两项关于学习的逆向测验中，小鼠在两种不同环境下，都表现出缺乏行为调适能力，这让我们确实感到意外，”Takumi说。“小鼠的超声尖叫也是我们原来没有想到的。”目前很难说这些不同寻常的尖叫是什么意思，因为科学家们对鼠类的交流知道得太少了。

在其他的一些测试中，小鼠们表现出了比较多的恐惧和焦虑，而这些也是孤独症患者的常见症状。

研究人员同样在分子水平上也有所发现：该重复可以导致五羟色胺（一种神经递质，在未发育成熟的大脑里起生长因子的作用）的一个受体发生变化。而这些变化是由于一个名为MBII52的脑组织特有的小核内RNA（snoRNA）的数量改变而引起的。MBII52是一个已知的重要分子，它的生理功能是对五羟色胺受体进行“编辑”。

这项研究中，由于MBII52的编码基因是个“母本印记基因”，所以，与正常小鼠相比，或是与从母本继承了这种染色体异常的小鼠相比，从父本继承了染色体重复的小鼠体内，MBII52的编码基因的表达水平会高出一倍。（印记基因由于被化学修饰因而其表达受到抑制）。而通过神经细胞培养研究发现，神经应答的改变与这种MBII52的表达水平的变化有关，因此推测五羟色胺信号的变化有可能是小鼠的异常行为背后的原因。

除了上述几项成就以外，这些小鼠还可以作为有力的实验工具，为我们了解和治疗孤独症提供更多的线索。

“在鼠的社会行为和人的社会行为之间建立联系很不容易。”研究报告最后说。“我们的模型鼠不仅可以用于治疗方法的研究，而且也为更详细的遗传学分析提供了一个起点，以帮助人们了解大脑发育障碍的病因。”

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