默克诊疗手册之双相障碍

双相障碍

　　对许多抑郁症患者进行评估,都发现了双相特性,抑郁症患者中有1/5的人还有明显的轻躁狂或躁狂表现.多数病人在抑郁表现起病后5年内由单相变成双相障碍.变换的指征包括抑郁起病时间早(＜25岁),产后抑郁,抑郁频繁发作,躯体治疗(例如,抗抑郁药物,光照治疗,睡眠剥夺治疗,电休克治疗)后心境迅速好转以及连续三代的心境障碍家族史.

　　在发作间隙,双相障碍患者情绪消沉,有时活动亢进；发育和社会功能的损害比单相障碍更为多见.双相障碍与单相障碍相比,发作时间较短(3~6个月),起病早,发病更为突然,周期(两次发作的间隔时间)也要短些.双相障碍的快速循环形式其发病周期尤为显著(每年常有4次以上的发作).

　　双相Ⅰ型的患者交替出现完全躁狂和严重抑郁.常以抑郁形式起病,在病程中至少有一个以上的躁狂或兴奋阶段.抑郁期既可紧邻躁狂期前后,也可与躁狂期相隔数月或数年.

　　双相Ⅱ型障碍中,抑郁和轻躁狂(相对轻度,非精神病性的时期一般在1周以下)交替发作.在轻躁狂期,患者心境明亮,睡眠需要减退,精神运动性活动超过患者的通常水平.转换常受昼夜节律因素的影响(如睡时抑郁,清晨醒来时呈现轻躁狂状态).嗜睡和进食过度是典型表现,可季节性复发(例如,秋季或冬季)；在抑郁阶段可出现失眠及食欲不佳.轻躁狂对部分患者而言有适应性,因为患者会感到精力充沛,自信,社会功能超常发挥.许多患者往往在抑郁发作的末期感到情绪高涨,但除非医生特意询问,患者不会主动告知心境的这种变化.运用询问技巧,可以在问答中发现很多病征,如挥霍无度,冲动性滥交以及滥用兴奋剂.患者亲属更有可能提供这些信息.

　　严重抑郁发作且有双相障碍家族史(俗称双相Ⅲ型)的患者常表现出轻微的轻躁狂倾向；这种特质称作情感增盛(hyperthymic)(亦即紧迫,野心勃勃,追逐名利).

症状和体征

　　除精神运动迟滞,嗜睡以及个别病例出现典型木僵以外,双相障碍抑郁期的症状和单相抑郁(见上文)相似.

　　躁狂性精神病的典型心境是情绪高涨,但易激惹,敌意以及脾气暴戾也并不鲜见.躁狂患者一般都兴高采烈,浮夸奢华,服饰艳丽；采取居高临下的态度,语速快,语言滔滔不绝.他们相信自己处在最佳的精神状态.由于缺乏自知,精力过分充沛,患者可处于危险,冲动的精神病性状态.人际摩擦会继发偏执妄想,认为自己受到不公正对待或被迫害.

　　精神运动功能的加速,使病人体会到思维像在赛跑,医生则可观察到患者的意念飘忽,如果很严重的话,很难与精神分裂症的思维散漫相区别.患者的注意很易随境转移,常会从一个主题转移到另一个主题.思维和活动的境界都很开阔,进而发展为妄想性夸大(亦即,盲目相信自己拥有巨大的财富和权力,有重大发明,有特殊才能,或者临时编造一种显赫的身份).有些患者相信自己正得到外界的帮助.幻听和幻视也有发生.睡眠需要常明显减少.躁狂患者不知疲倦,活动过度,行为轻率不顾风险.病情达到极端时,患者的精神运动行为如此疯狂,以致在情绪和行为之间没有可以理解的联系；这种无意义的激越状态被称作谵妄性躁狂,和抑郁性木僵成为两个极端.在当今的精神科实践中谵妄性木僵已很少见到,因患者可死于体力衰竭,所以谵妄性木僵成为医学上的急诊.

　　混合状态兼有抑郁和躁狂(或轻躁狂)症状,以此区别于单相障碍.最典型的例子包括：在躁狂症的高峰期暂时转为哭泣,或在抑郁阶段发生思维赛跑现象.双相障碍患者中至少有1/3的人,其全部病情发作,或发作中一部分时间,呈现这种混合状态.普遍表现为情绪激动,烦躁不安,哭泣,严重失眠,思维加速,夸大,精神运动性激越,自杀意念,迫害妄想,幻听,犹豫不决和意识模糊.这些表现又称焦虑性躁狂(dysphoric　mania),亦即以抑郁症状为主导的躁狂症.女性和有抑郁气质的人常易罹患焦虑躁狂.滥用酒精或镇静催眠药物可引起或加剧这种混合状态.

　　精神疾病诊断和统计手册,第4版对抑郁混合状态并未有具体描述,该状态的表现主要为迟发性的严重抑郁发作中兼有轻躁狂或情感增盛特征.因抗抑郁药会引起持续数月的亚急性,易激惹的抑郁状态,所以会使病情恶化.临床表现包括激惹,迟滞背景下的语言压力,极度疲乏,自咎思想,漂移性焦虑,惊恐发作,顽固性失眠,性欲上升,真实抑郁痛苦的做作表现,极端者甚至有强迫性的自杀意念和冲动.处于抑郁混合状态的患者以及焦虑性躁狂症患者自杀的可能很大,对此有必要进行专门的临床管理.

　　双相障碍患者中心血管疾病的死亡率有一定增长；锂剂或三环类抗抑郁药引起的心脏毒性对此不能作出解释,因为患者的一亲等血亲虽无明显情感障碍发作,但他们死于心血管疾病的比率也有上升.这种上升也许源于并发的高血压,糖尿病以及冠状动脉疾患,双相障碍患者中普遍的尼古丁和酒精依赖则加剧了这些疾病.

治疗

　　急性治疗　传统的欣快型躁狂常以急诊病例出现,需要住院治疗.对未伴有其他疾病的欣快型躁狂,锂剂疗效最佳.在进行初步的实验室检查(血常规,尿常规,测定甲状腺素,TSH,血清电解质,肌酐和尿素氮)后,可每日口服碳酸锂300mg,每天2~3次,在7~10天内逐渐增量,直至血浓度达到0.8~1.2mEq/L为止.急性期躁狂病人对锂剂耐受性高而且在开始的10天里会排出钠离子而保留锂.建议规定饮食.青年人由于肾小球滤过功能良好,需要较高的锂盐剂量才可达到相当的血浓度；年纪较大的则相反.因为锂剂需要4~10天潜伏期之后才发挥作用,有时需要在开始时合并每日口服或肌注氟哌啶醇5~10mg(必要时可达30mg/d)或其他抗精神病药；按需给药直到躁狂状态得到控制.对于精神病性,极度兴奋的病例,进食和饮水都有问题,还是先给予1周的抗精神病药肌注和支持性治疗,然后再用锂剂.在急性期治疗的早期阶段,肌注或口服劳拉西泮或氯硝西泮2~4mg,每日3次,可以提高抗精神病药的疗效,因此可减少抗精神病药的剂量.

　　锂是自然界的一种碱性金属.它对双相障碍的治疗机制包括：通过激活膜磷酸肌醇信号系统降低神经元钙离子通道活性；神经元细胞膜的超极化；突触前去甲肾上腺素去胺作用增加,释放减少；阻滞β肾上腺素受体刺激的肾上腺素环化酶；减低多巴胺更新；增加色氨酸摄入,继而稳定5-HT突触的活性；抑制前列腺素E1 合成；减慢生物节律.虽然锂可以使双相障碍的情绪波动趋于稳定,但它对正常情绪没有影响.它似乎还有抗攻击作用,但对没有双相障碍的患者是否有这种作用,就很难说了.锂没有直接的镇静作用,而且一般不会引起认知损害；如果有认知缺损的话,必须排除锂诱发的甲状腺功能减退.

　　锂剂对2/3未伴发其他疾病的双相障碍患者有效.良好反应的指征包括：原发性心境障碍有欣快躁狂表现者,年发作次数＜2次者,既往及家族中锂剂治疗有效者.对于混合状态,双相障碍的快速循环形式,病态焦虑,物质滥用或神经疾病的患者,疗效不那么明显.

　　常用的锂是碳酸盐,它能通过胃肠道迅速完全吸收,在90分钟内血浓度达到峰值.它不会被生化代谢；95%经肾脏排泄,如果钠离子负荷高,排泄速度加快.因此,任何引起钠离子丧失的情况,如使用利尿剂或疾病都有引起蓄积中毒的风险.半衰期为24小时,随年龄升高而延长.4~6日后达到稳定血浓度,然后才产生抗躁狂作用.在躁狂发作期,病人保锂排钠,与维持预防期相比,在急性期治疗,口服剂量和血浓度都应达到较高水平.锂剂的治疗指数波幅狭窄,应密切观察锂的血浓度水平.

　　锂剂最常见的轻度急性不良反应包括：小幅震颤,肌纤颤动,恶心,腹泻,多尿,口渴,烦渴以及体重增加(部分与高热量饮料有关).这些反应常常是暂时的,轻微减量,分次用药(如每日3次)或者使用缓释剂型都可使不良反应消退.一旦确定剂量,应在晚餐后应用全部剂量.这样用药可以增加治疗依从性,据信血浓度低谷可以保护肾脏.β-阻滞剂,如口服心得安25mg,每日1~2次,可控制失能性震颤.

　　中毒反应开始表现为粗大震颤,深肌腱反射亢进,持续头痛,呕吐,意识模糊,可能发展至木僵,抽搐,心率不齐.除了锂剂过量易致中毒外,老年病人,肾脏肌酐清除下降者和因发热,呕吐,腹泻,应用利尿剂引起钠离子丧失者,更易发生中毒.除阿司匹林以外的其他非类固醇消炎药也可引起高锂血症.尽管上述情况并非绝对禁用锂剂,但有必要测定基础肾功能,密切观察变化(测定24小时尿量,尿浓度,肌酐清除率),还应经常测定血锂浓度.可减少锂剂量,饮食补充钠.如果怀疑有甲状腺疾病,还要了解TSH对TRH刺激的反应及其他甲状腺功能指标.对于心境相对稳定的患者,应每季度测一次血锂浓度和体重,每半年测一次肌酐和TSH.

　　锂剂常见的慢性不良反应是粉刺和牛皮癣的加重,甲状腺功能减退,肾源性尿崩症(可随减少剂量或暂停治疗而好转).如有间质性肾病史,则有产生肾小管末端病损的危险.

　　采用非典型的抗精神病药利培酮(一般口服4~8mg/d)和奥兰扎平(一般口服5~10mg/d)治疗急性躁狂症的做法日益多见,因为它们导致锥体外系不良反应的风险极小.

　　抗惊厥药,特别是丙戊酸钠和卡马西平,也得到广泛应用.它们对双相障碍的确切治疗机理尚不明确,但可能与γ-氨基丁酸能机制以及G蛋白信号系统有关.和锂剂相比,它们的长处主要是肾脏毒性小,治疗用量幅度大.丙戊酸钠(尤其是丙戊酸半钠)已被核准用于治疗急性躁狂症.和卡马西平不同,丙戊酸半钠不会抑制骨髓生长,但可能引起儿童肝脏损害.丙戊酸半钠可能导致成人体重增加,脱发,震颤.卡马西平的常见不良反应包括镇静,眩晕,共济失调,复视以及痒疹.卡马西平可自行分解代谢,因此在治疗的第一个月内必须不断增加剂量,而丙戊酸半钠则无须增量.

　　卡马西平(口服可达28mg/kg/d左右)可用于治疗双相障碍伴情感不协调的精神病性症状者.美国很多医生采用丙戊酸半钠(口服可达每日60mg/kg)作为情感稳定剂,用于急性治疗,特别是敌意,易激惹的躁狂症患者.在治疗期内逐步增加剂量可迅速见效.

　　尽管焦虑性躁狂可以抗精神病药处理,但治疗仍选用丙戊酸半钠(可达口服每日60mg/kg),特别是当患者出现精神病性症状时.非典型的抗精神病药氯氮平对顽固性混合躁狂障碍患者疗效很好,但也有引起粒细胞缺乏症的危险；奥兰扎平没有这种风险,可作为替代用药.对最严重的躁狂和混合状态患者还可采用电休克法治疗.

　　对于双相Ⅱ型患者,任何有效的抗抑郁药都可能导致急性治疗性轻躁狂,但丁氨苯丙酮和帕罗西汀的风险最小.丁氨苯丙酮和帕罗西汀没有疗效的患者,可采用反苯环丙胺治疗.发作间隙病情相对稳定的患者和较少复发的患者,可单一应用抗抑郁药治疗.其他大多数双相Ⅱ型患者,还需应用情感稳定剂.锂剂对双相障碍抑郁阶段的患者有一定的急性抗抑郁作用,可单独应用或与其他抗抑郁药合用,但最好与引起循环发作的可能性最小的抗抑郁药合用.锂剂的添加量为600~1200mg/d.抗抑郁药也可添加丙戊酸半钠500~1000mg/d.有些患者对复合应用锂剂与丙戊酸半钠的反应较好.

维持治疗　

独立的一次躁狂症发作,其治疗期应持续6个月以上.大多数躁狂发生在双相障碍的复发过程中.两次典型的双相障碍发作间隔＜3年时,应用锂剂维持治疗.

　　血浓度应维持在0.3~0.8mEq/L,一般可每日应用2~5粒300mg胶囊.除非抑郁突破非常严重,否则不应在预防期应用抗抑郁药,即便应用,也只能持续4~12周.如随后产生恶性精神运动加速或混合状态,口服甲硫哒嗪50~300mg/d,持续1~4周可使患者回复；奥兰扎平5~10mg/d是一种切实可行的替代用药.

　　对于不依从治疗且难于驾驭的躁狂病人,可采用长效吩噻嗪,如氟奋乃静癸酸酯每3~4周肌注12.5~25mg.对于双相障碍伴与情感不协调的精神病性症状,超出"纯"情感性障碍的界限者,往往就有必要间隔地应用长效抗精神病药.

　　抗惊厥药应用比锂剂更容易.口服卡马西平400~2000mg/d(血浓度：6~12mg/L),有治疗效果.因有粒细胞缺乏症的危险,须保持临床警惕,关注定期全血计数.丙戊酸半钠400~2000mg/d(血浓度：40~140mg/L)不会引起血液异常,但应定期检查肝功能.丙戊酸半钠不大会导致精神迟钝,因此常作为预防用药.

　　对双相障碍抑郁期的患者,部分边缘性人格障碍患者的严重情感爆发,抗惊厥药拉莫三嗪(口服可达200mg/d)特别有效.起始治疗剂量为25mg；5%~10%的患者在早期可出现痒疹,为防止痒疹应逐步增加剂量.出现痒疹后立即停药可避免罕见而严重的Stevens-Johnson综合征.加巴喷丁(gabapentin)的不良反应很少,可作为治疗顽固性病例的添加用药.

　　快速循环的预防　即使服用锂剂,抗抑郁药也可在部分患者(例如,兼有双相Ⅱ型和躁郁气质的患者)身上引起快速循环.最佳策略是防患于未然：在抑郁期限制抗抑郁药的应用.对于确定为快速循环型的患者,医生须逐步停用一切可能导致循环发作的药物,包括抗抑郁药,兴奋剂,咖啡因,苯二氮类和酒精.有时须住院治疗.锂剂(或丙戊酸半钠)可与丁氨苯丙酮合用.由于边缘性甲状腺功能减退也提示快速循环型(特别是女性),添加有激素的情感稳定剂(例如,口服左旋甲状腺素100~200μg/d)往往对此有效.有时卡马西平也有一定疗效.有些研究者将抗惊厥药与锂剂合用,试图把这两种药的剂量控制在常规用量的1/2~2/3.尼莫地平(90mg,每日2次)这种钙离子通道阻滞剂对于超速循环(亦即每隔几天循环发作一次)也有疗效,但它尚未成为既定治疗用药.

　　为获得最佳疗效,常有必要复合应用情感稳定剂.但最好避免采用卡马西平-丙戊酸半钠,丙戊酸半钠-拉莫三嗪组合,因其存在毒性作用.

　　对季节性双相或双相Ⅱ型(秋冬抑郁,春夏轻躁狂)障碍患者而言,影像学治疗法是一种相对较新的治疗途径.作为附加治疗时,其作用可能发挥得最好.

　　妊娠期注意点　患病妇女如欲生育,必须符合至少2年的维持治疗,停用锂剂后没有复发的条件.妊娠最初的三个月里停用锂剂,目的是避免发生婴儿心脏缺陷,如Ebstein畸形.在此期间还须停用卡马西平和丙戊酸半钠,因为它们可能导致神经管缺陷.在妊娠头三个月内病情严重复发者,电休克疗法要安全得多.如果有治疗的绝对必要,在妊娠的4~9个月期间可以应用情感稳定剂,但在分娩前1~2周必须停用,产后过些天再恢复用药.

　　心理教育和心理治疗　争取获得家人的支持对预防严重复发很重要.患者以及与患者重要相关的人士往往须参加集体治疗,让他们一起了解双相障碍的特点,社会后果,情感稳定剂在治疗过程中发挥的重要作用.患者,特别是双相Ⅱ型障碍患者,可能不依从情感稳定剂的治疗,因患者抱怨这些药物"治疗过度",认为自己不如以前灵活,失去创造性.医生应向他们解释创造性减退的情况相对罕见,因为情感稳定剂总体上为患者提供了更多参与人际,学习,职业和艺术活动的机会.医生必须了解患者的职业特点,弹性掌握用药剂量,确保病情不会复发.

　　个别心理治疗可以帮助病人更好地应对生活中的难题,适应自己新的身份.患者潜意识里知道自己周期性地失控会造成重大损害,但他们抱怨被医生控制了.有鉴于此,医生在时机合适时,可考虑满足患者的部分要求,适度减低情感稳定剂的剂量；复发风险的上升可由患者依从性的增加以及相互信赖的医患关系得到平衡.如果出现复发征象,例如睡眠要求减少,可应用小剂量抗精神病药(如甲硫哒嗪50~100mg),持续几个夜晚.来自配偶和家人的关心有助于缓解人际关系危机.应建议患者避免应用兴奋剂和酒精,注意作息制度,识别复发的早期征象.如果患者有胡乱挥霍的倾向,应嘱咐将钱财交由可信赖的家人掌管.对于有性欲亢进倾向的患者,应告知性混乱对夫妻关系的影响(离婚)以及感染疾病的危险(特别是艾滋病).