谷氨酸循环障碍在抑郁症发病机制中的作用及治疗
来源： 医脉通的日志谷氨酸循环障碍在抑郁症发病机制中的作用及治疗钱方媛 张志屠
东南大学医学院,东南大学附属中大医院神经精神医学科,东南大学神经精神医学研究所,
中华精神科杂志2011,44（3）
过去的40年间，抑郁症研究主要聚焦于单胺神经递质系统，这让我们加深了对抑郁症病理生理机制的理解。近来，越来越多的研究证据显示，抑郁症的发病机制可能与谷氨酸循环障碍有关。并且，近来的一些药理学研究也显示，多种谷氨酸受体溺节剂具有抗抑郁作用。当这些发现为谷氨酸受体的配体具有抗抑郁作用提供推动力时，调节突触问谷氨酸的代谢清除机制可能也会提供可行的药物靶点。我们将就谷氨酸循环的生理特点、其在抑郁症中可能的病理生理作用，及以增强谷氨酸再摄取作为抗抑郁药新靶点的治疗学进展进行综述。
一、谷氨酸在脑内的生理作用及循环特点
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质，在脑组织内的浓度大约在8—10 mmol／kg．显著高于单胺类递质(以μmol／kg计量)。谷氨酸系统的生理功能包括记忆认知、神终营养及诱导神经元重塑等，之所以能维持如此复杂的功能，依赖于其在细胞突触间正常的循环代谢。首先，谷氨酸能神经元去极化，囊泡中的谷氨酸被释放至突触间隙，一部分与谷氨酸受体相结合发挥信息传递作用，其中包括3大类离子型受体：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-丙酸受体、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体、红藻氨基酸受体，以及一系列G蛋矗耦联的代澍型受体；另一部分与胶质细胞上的兴奋性氨基酸转运体(excitatory amino acid transporter，EAAT)以高亲和力结合后被清除。重摄入的谷氨酸被谷氨酸胺合成酶快速转换成中问物质谷氨酰胺，继而被转运回神经元，并被转换回谷氨酸。最后，囊泡谷氨酸转运蛋白将谷氨酸打包入突触小泡，完成1次完整的谷氨酸循环¨。
二、抑郁症患者中谷氨酸代谢异常的相关临床证据
目前，已有多层面的临床证据支持谷氨酸在抑郁症发病机制中起了重要作用。首先，几项研究显示，抑郁症患者的外周衄谷氨酸水平显著增高，且血浆谷氨酸水平和抑郁症状的严重度正相关。另有尸检研究结果显示，抑郁症患者额叶谷氨酸水平显著升高，但大量混杂因素限制了对这些结果的解释，例如尸检间期即可影响脑组织内氨基酸的水平¨。取而代之的是1种可在活体脑组织中测定特定分子浓度的技术——磁共振波谱技术(magnetic resonance spectroscopy，MRS)。Sanacora等利用H-MRS发现抑郁症患者枕叶皮质的谷氨酸浓度显著升高，另有MRS研究因受磁场强度及信噪比限制，无法将谷氨酸从谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸混合物(Glx)中分离晰来，结果显示双相抑郁儿童额叶和基底节区Glx水平显著升高，抑郁症患者前扣带回、前额叶、杏仁核及海马Glx水平均显著降低，且电体克疗法可逆转Glx水平。尽管研究者对以上不一致的研究结果较难解释，但这些结果至少提示谷氨酸代谢异常和抑郁症病理生理机制相关，只是仍不清楚谷氨酸在抑郁症发病机制中的具体病理生理学作用。下面将就这个问题进行进一步的文献回顾。
三、应激一谷氨酸一抑郁症
抑郁症研究的1个基本假设是应激相关的抑郁素质，其中，暴露于应激下产生的神经生物效应刺激并促进了抑郁症的发生。长期以来，应激与抑郁症病因之间有着千丝万缕的关系，包括各种激素、血管生长因子、神经营养因子，还有单胺类神经递质的改变。然而，多方面的临床前证据提示，谷氨酸是应激一抑郁素质中额外的介质。 很多研究已显示，暴露于各种急性应激源，如注水、束缚、掐尾或落水等，啮街类动物前额叶、海马和杏仁核的突触外间隙均出现谷氨酸快速外流，并且局部注入海豚毒索后可阻断这种谷氨酸变化，这表明应激后谷氨酸水平升高是由于神经元谷氨酸的释放量增加导致。而Petty等的研究显示，直接向裸鼠的额叶新皮质注射谷氨酸，其受到电击后不再出现逃避行为，即出现了抑郁样行为。Vanhoutte和Bading【l驯的研究显示，细胞膜上不同空间位置的NMDA受体有不同的生理功能。谷氨酸与突触间NMDA受体相结合后，可增强环腺苷磷酸反应元件结合蛋白(cyclic adenosinemonophosphate response element—binding proteins，CREB)的活性、促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophicfactor，BDNF)的表达、促进突触重塑；而与突触外NMDA受体结合，则会使CREB活性及BDNF的表达被抑制，加快细胞的死亡进程。最近，Valentine和Sanacorap 提出抑郁症的谷氨酸假说，认为正常情况下，突触间的谷氨酸与突触后膜上的NMDA受体相结合．可以促进神经细胞重塑。病理情况下，突触间过多的谷氨酸从突触间隙“外溢”后与突触外的NMDA受体相结合，抑制了神经细胞的重塑。综上所述，急性应激可增加谷氨酸的释放量，致使神经元重塑修复能力下降，从而可能介导了抑郁症的发病。而现实生活中，并不是所有经历应激事件的个体都患有抑郁症，从一定程度上提示谷氨酸释放量的增加并不是抑郁症发病的惟一危险因素，而抑郁症患者体内谷氨酸水平的异常，也可能不是完全由应激后谷氨酸释放量增多所致，其中暗含了另外1个环节的异常——谷氨酸清除障碍。
四、谷氨酸清除障碍与抑郁症的关系
人类的细胞外谷氨酸水平被5种亚型的EAAT所调控，EAAT1、EAAT2和EAAT3广泛表达于前脑的神经细胞，EAAT4主要分布于小脑的蒲肯野细胞，EAAT5仅选择性表达于视网膜视杆细胞和双极细胞。 研究显示，细胞外90％的谷氨酸由星形胶质细胞上的氨基酸转运体所清除Ⅲ，而抑郁症患者前额区的星形胶质细胞，谷氨酸能神经元和氨基丁酸中间神经元密度显著降低，并且GLUL(用来编码谷氨酰胺合成酶的基因)。SLC1A2(用来编码EAAT2的基因)和SLClA3(用来编码EAAT1的基因)的表达显著下调，这提示抑郁症患者的谷氨酸清除能力是下降的。 近年来，有研究利用”C-MRS显示，暴露于慢性不可预知应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)长达5周的成年大鼠前额叶中，C标记的谷氨酸-C4和谷氨酰胺-C4浓度显著下降。另有研究显示，暴露于CUMS的大鼠脑组织中线粒体呼吸链I-Ⅲ和Ⅱ-Ⅲ复合体的表达量及活性均显著下降。以上证据表明，慢性应激可降低神经细胞的代谢率及胶质细胞对谷氨酸的清除能力。并且有研究分别向大鼠杏r体灌注EAAT拮抗剂(反式-2，4-吡咯烷二羧酸)及选择性EAAT2阻断剂(二氢红藻氨酸)，对谷氨酸再摄取进行慢性阻断后，均可发现剂量依赖的社交行为下降和昼夜活动紊乱。 综上所述，反复慢性应激诱导的神经胶质细胞对谷氨酸清除能力下降在抑郁症发病机制中可能起了一定作用。最近几项尸检研究显示，老年抑郁症患者(年龄>60岁)前额叶胶质纤维酸性蛋白(1种星形胶质细胞标志物)的表达量是年轻抑郁症患者(年龄≤60岁)的7倍，而老年抑郁症患者眶额皮质的神经元密度显著低于年轻抑郁症患者。据此，Rajkowska和Miguel—Hidalgo提出抑郁症的神经胶质细胞假说，即在抑郁症起始阶段，由于环境因素(应激等)和易损基因型的相互作用导致神经胶质细胞受损，使得突触间隙的谷氨酸清除障碍，过多堆积的谷氨酸加速了神经元细胞死亡，最终导致抑郁症迁延不愈。所以，增强EAAT活性的药物可能具有神经保护作用。的确，近期在动物和人类中的一系列药理学研究已证明。EAAT活性的增强剂不仅有神经保护作用，还有抗抑郁作用。 谷氨酸参与了重性精神障碍的发病机制,已有人提出了精神分裂症的谷氨酸缺乏模型。N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)为谷氨酸的亲离子型(控制阳离子通道开放)受体之一,广泛分布于中枢神经系统。NMDAR1为NMDAR的核心亚单位,在每一类NMDAR都必须表达,定位于9q34.3。 NMDAR的拮抗剂如苯环己哌啶和氯胺酮能诱导认知症状、行为症状和精神症状。双相障碍治疗中使用的两个主要的心境稳定剂(锂盐和丙戊酸盐)的作用是通过NMDAR完成的。锂盐分子作用机制之一是通过NMDAR刺激谷氨酸的释放和1-4-5三磷酸肌糖激酶的聚集而起作用,或通过抑制NMDAR调节中枢神经元的钙内流而起作用。丙戊酸盐作用机制之一是通过NMDAR增加γ-氨基丁酸的合成、释放和降低兴奋性神经元的活动。以上研究表明,NMDAR可能参与了双相障碍的发病机制。 谷氨酸在双极患者的大脑过量。谷氨酸是一种神经递质，如多巴胺， 随着人们患有躁郁症，它不正常，经常在一个躁狂或混合发作太多谷氨酰胺。
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