抗抑郁药是非谈
本帖最后由 jet 于 14-7-12 16:39 编辑百忧解（Prozac）这种药丸，也许是最为出名也引起最多争论的。在她1994年的书「百忧解国家」中，伊丽莎白–沃泽尔写下了自己的用药经验。在使用抗抑郁药治疗之前，她生活在一个消极的世界里，没有感觉，没有反应，缺乏兴趣，多次想要自杀。然而，开始吃百忧解以后，她的生活被改变了。有一天早晨她醒来，真的想好好生活了。抑郁症的瘴气从身上消失，这是百忧解的功劳。 编者 百忧解（Prozac） 大批美国人吃抗抑郁药 与沃泽尔一样，数百万美国人接受抗抑郁药治疗。 1988年，食品和药物管理局批准百忧解上市只有一年，近247万个处方已经开出。到2002年，这一数字已上升到3332万。到2008年，抗抑郁药成为第三个最常见的处方药。但到2012年，同样的抗抑郁药，却成为夸大其词的典型。人们视之为皇帝的新药。心理学家欧文–基尔希断言，抗抑郁药比糖丸的临床效果好不到哪里，在很大程度上它是一个神话。 21世纪的流行书是大卫–希利的「让他们吃百忧解：制药工业和抑郁症之间不健康的关系」。而对这些药物的工作原理，人们也开始质疑。神经细胞之间通过化学信号传递信息，这些介质包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。几十年来，在精神病学的核心理论是，抗抑郁药可以提高大脑血清素水平。抑郁症患者的大脑，血清素信号在某种程度上被削弱，因为人体的化学物质失衡。百忧解和帕罗西汀被认为可以增加血清素的水平，从而加强神经细胞之间的信息传递。 但是，这一理论已被广泛批评。新英格兰医学杂志的前编辑马西娅写道：经过几十年努力，证明化学失衡理论的尝试仍然两手空空。心理学者乔纳森说，作为一个科学论断，低血清素导致抑郁的看法似乎是处于崩溃的边缘。不过，虽然百忧解、帕罗西汀和舍曲林可能永远不会变成神奇药物，如其在广告中一度自我标榜的那样，但它们已大幅提高了我们对抑郁症的理解，已经应该如何对待它。 意外带来的新药 抑郁症和药品之间的联系开始于一个意外，发生在上个世纪中叶。在1951年秋天，海景医院的医生治疗结核患者的时候用了一种药物，发现立刻改变了病人的情绪和行为。病房通常死气沉沉，但忽然充满了男性和女性的幸福的笑脸，患者在食堂开玩笑，有的人忽然胃口大开，早餐吃五个鸡蛋。当生活杂志派出摄影师到医院调查时，看到病人不再是躺倒在床上麻木不仁的样子，而是在快乐地打牌、跳舞。在几百英里以南，杜克大学医院发生了另外一种情况。一名28岁的女子用Raudixin治疗高血压，几个月后她回到医院，抱怨自己出现内疚、绝望等种种症状。而在另一家医院，一位病人用Raudixin治疗后企图自杀，他不得不住进精神病院病房，用电休克治疗才使得症状得到缓解。 精神病学家和药理学家很快就注意到这些离奇的报告。为何看似无关的药品，会产生如此严重和相反的效果，如此深刻影响人的心情？就在此时，科学家们了解到人的大脑本身也是充满了化学品。早期，科学家们不知道神经细胞之间如何彼此交谈。由20世纪60年代后期，证据表明，神经元之间的信号带着几种化学物质，其中包括神经递质血清素。也许Raudixin等药物可以改变大脑中某些神经递质的水平，从而改变大脑的信号乃至影响心情。科学家发现，Raudixin这种让人心情不好的药物，会大幅降低血清素的浓度，并且与大脑神经递质密切相关。增加快感的药物如isoniazid，可以增加这些物质的水平。 这些研究导致精神病学家提出了一个关于抑郁症的假说。他们认为。抑郁症是大脑中的神经递质化学失衡的结果。对这一理论的最大支持来自一种新药物，它能够提高血清素浓度。第一种此类药物Zimelidine是由瑞典研究人员卡尔松发现的。在他的领导下，制药化学家努力寻找可以提高血清素的药物，1974年，百忧解（Prozac）诞生。帕罗西汀Paxil出现在1975年，在1977年出现了左洛复Zoloft。 血清素治疗的缘由 2003年，波士顿有一名患上了晚期胰腺癌的53岁女子多萝西，她没有任何疾病，直到忽然有一天她出现了无痛性黄疸，皮肤突然变黄但没有任何不适，无痛性黄疸有很多原因，但有一个是肿瘤学家最害怕的情况，那就是胰腺癌。多萝西的胰腺癌手术切除已经不可能，化疗是唯一的选择。 这个诊断好像突然袭击一样打跨了她。化疗开始的时候，她早上在床上睡觉或盯着窗外的河。最令人不安的是，她开始显得自暴自弃，原来整洁的头发变得乱蓬蓬，衣服穿到医院以后一直都没有变，皮肤出现细小的擦伤。最后，经过她的同意，医生给她服用了百忧解。一个半月以后，她有显著变化，她的头发很干净入时，皮肤看起来不错。她仍然感到难过，她大多时间是躺在床上。药物看来改善了抑郁症的很多症状，但并没有改变主观的感觉。这种情况下，任何理智的读者都会认为，血清素不平衡不是引起多萝西的抑郁症的原因，而是患上致命疾病导致了她的忧郁症。我们是否还应该寻找一种药品和治疗方式呢？ 我们看看心脏病的情况。心脏病可能由各种原因造成，但阿司匹林是一种有效的治疗方法。为什么呢？因为心脏病发作都有一个共同的最终途径︰必然有血块会阻塞冠状动脉，影响到心脏的血液流量。阿司匹林有助于抑制冠状动脉中凝块的形成和生长。这种药在临床上是有效的，无论什么因素导致血块。 心脏病和抑郁症 也许心脏病和严重抑郁症有相似的地方，血清素的失控是核心的症状？类似的先例是有的。比如，恐惧会引起肾上腺素等激素水平的变化。但这并不能告诉我们是否血清素的缺乏导致了抑郁症。 1975年，病理学家对抑郁症患者的尸体进行解剖，测量血清素水平。结果提示，典型的抑郁症患者往往有较低的血清素水平。 1987年，当研究人员在斯堪的纳维亚地区进行新的实验时，发现血清素水平在抑郁症患者身上提高了。进一步的实验发现，在某些试验中，抑郁症患者血清素的水平降低，在其他试验中，血清素增加，还有一些试验中，血清素没有区别。 另一方面，1994年，麦吉尔大学的男性受试者在一个试验中得到一种药物来降低血清素。医生然后测量血清素水平变化以后，男子的情绪波动。虽然血清素变化了，大多数人的情绪没有显著改变。乍一看，这些研究似乎表明血清素和抑郁没有关系，但在麦吉尔的实验中有一点很重要︰降低血清素对没有任何抑郁症病史的健康人没有影响，但血清素降低对于有抑郁症家族史的人却有着惊人效果。在这些受试者中，血清素水平下降导致了情绪迅速变坏。耶鲁大学于1990年进行的一个试验结果更明确，那些抑郁症患者如果使用百忧解等药物有效，那么当他们吃了导致血清素降低的药物，往往非常忧郁。 其他实验表明，尽管抑郁症患者一般并不一定血清素水平较低，但有自杀倾向的病人往往如此。是否自杀是抑郁症的最极端形式，或者它是与所有其他情绪障碍都有所不同的一种精神亚健康形式？如果是这样，抑郁症可能有多个亚型，有一些对提高血清素的药物有反应，有一些则不是如此。 抗抑郁药到底有无作用 在20世纪80年代后期，有一些试验在研究探讨百忧解对抑郁症的影响。有一些试验表明，百忧解减少了抑郁症的症状。抑郁症通常使用一个标准化的症状评定表进行评估。在一般情况下，一些患者临床报告有改善，但效果往往是较小的，而且不同的试验效果不同。在现实世界中，对有些患者这种变化是深刻的，改变了焦虑，解除了内疚，甚至抑制了自杀的愿望。但对于其他患者，变化是微不足道的。不过，74%的病人用药以后感觉好多了，甚至感觉非常好。 在1997年，目前在哈佛医学院工作的心理学家欧文–基尔希对安慰剂与抑郁症的效果进行考查。安慰剂有一定的效果，因为心灵会敏锐地修改对疾病或健康的看法。基尔希想知道这个效果对治疗抑郁症的药物有多强。基尔希进行了38次试验，其中包括对患者给予抗抑郁药，安慰剂或不治疗，然后应用分析安慰剂在情绪的改善方面有多大作用。他发现，首先，抗抑郁药的75%效果可能只服安慰剂也可以达到。当基尔希和他的合作者扩大研究以后，发现安慰剂效应扩大到82%，也就是说五分之四的抗忧郁药疗效都可以通过安慰剂达到。基尔希来认为，制药公司夸大抗抑郁药的疗效，选择性地发布正面研究的成果，而抑制负面的研究报告不过，这个研究把已发表和未发表的试验都放在一起，这可能也有问题。试验报告一直未公布，不一定是为了隐藏什么，可能是由于其质量很差，患者的选择不正确，研究对象的分配不当等等。 2010年，研究人员再度进行研究，发现对中度或轻度抑郁症患者，抗抑郁药的好处确实是很小，甚至可以忽略不计。但对抑郁症的最严重形式，抗抑郁药的效果远远超过安慰剂。这类患者可能仍经历悲伤，但他们不那么自我毁灭。正如所罗门写道，抑郁症的反面不是幸福，而是充满活力，以及认为我的生活是至关重要的。 是血清素还是大脑神经 这些看似矛盾的研究，其实令人惊讶地一致。首先，严重的抑郁症患者往往抗抑郁药的效果最大，而中度或轻度患者效果很小。第二，在那些药物有作用的人中间，血清素很可能起着重要的作用，因为缺乏血清素的患者往往会导致病情复发。第三，大脑情绪低落是因为缺乏血清素的看法过于天真。 在80年代末期，神经学家名为弗雷德–盖奇开始研究一个问题，起初似乎无关抑郁：成人的大脑不会产生新的神经细胞呢？当时的教条是成人的大脑没有新的神经细胞诞生了。大脑神经回路在童年形成，固定、不可改变的。如果新的神经细胞不断取代旧的，记忆不是会在这一增长过程中消失吗？但科学家发现成年小鼠，大鼠和人类一样，在大脑的两国特定部位有新的神经元诞生：一个是负责气味的区域，还有一个是控制记忆和情绪的部分。有没有可能情感和神经元的诞生有关呢？盖奇和他的合作者开始研究小鼠。当小鼠的生活环境突然变化，其行为出现焦虑和嗜睡等状况，失去冒险精神，与人类抑郁症的各个方面都相似。研究人员发现，在这些小鼠脑神经细胞的分裂也减少。 但相反的研究看来也很准确。当老鼠被安置在一个丰富的环境之中，通常里面包含迷宫，筑巢材料和玩具，他们变得更加活跃和喜欢冒险。他们探索更多，学得更快，寻求乐趣。丰富的生活就好像抗抑郁药一样。当检查这些老鼠的大脑时，发现更多的神经元出现。 在哥伦比亚大学，神经学家瑞恩与其他研究人员合作，开始调查百忧解和神经生长之间的联系。在小鼠大脑里，新神经元的出现大约需要两、三个星期，和抗忧郁药发生作用的时间差不多。是否百忧解和帕罗西汀影响的是神经元的生长，而不是血清素？ 老鼠试验证明的药物效果 瑞恩开始给小鼠吃百忧解。在接下来的几天，老鼠的行为改变了：焦虑情绪下降，变得更加冒险。他们在新的环境寻找食物，快速采用新学到的行为。新生的大脑神经元出现在以往环境丰富的小鼠身上的相同位置。但是，当瑞恩选择性地阻断新神经元的生长时，百忧解的积极作用似乎也消失了。 瑞恩和他的同事们2011年在郁闷的灵长类动物身上继续了这个研究。在猴子身上，长期压力产生了类似人类抑郁症的某些症状。比老鼠更惊人的是，这些猴子失去对事物的兴趣，变得昏昏欲睡。当瑞恩测量抑郁的猴子的新神经元生长，发现是很低的。他给猴子抗抑郁药，发现抑郁症的症状消退，并恢复了新神经元的生长。阻断这种细胞生长，百忧解似乎就变得无效了。瑞恩认为，抗抑郁药如百忧解等可瞬时增加大脑中的血清素，但只有新的神经元生长，才实际发生效果。抑郁症可能是大脑一些部分的神经元不再生长的缘故。 如果这些问题有答案，可能来自埃默里大学的神经学家梅贝格的工作。梅贝格一直在研究既不活跃也非不活跃的大脑区域。她找到了在大脑控制意识思维和控制情绪的两部分之间的一个区域，就像我们的认知和情感道路的一个潜在的交通路口一样。当梅贝格用微小的电脉冲刺激这个大脑区域的时候，发现约75%的测试者有巨大的情绪变化。接受刺激后，其中一些人说自己突然冷静了，或是一种空虚感的消失。这种刺激仪器可植入抑郁症患者，如心脏起搏器那样工作。它可以持续减轻他们的症状。当电池电量不足的时候，患者慢慢地重新陷入抑郁。 乍一看，梅贝格的研究似乎绕过血清素的假说。毕竟，它是用电子而不是化学刺激改变心情。但梅贝格的电刺激反应似乎与血清素也有关系。研究人员发现，如果他们阻断了患有抑郁症的老鼠大脑中的血清素信号，这种电子刺激器就无法再有效工作。从这些研究中，出现了抑郁症理论的一个重要内容。实际上，抑郁症是一种情绪上的痛苦，但是没有缘由。大脑会把一些情感成份注入到其中，例如所爱的人和事的损伤，应该被表达为悲伤，而损失来工作应该被表达为焦虑。但是，当这些情绪功能发生故障的时候，就可能会放大情绪上的痛苦，正如出了差错的电脑程序一样，会无休无止地运行。 抑郁的真正原因是什么 我们说悲伤在增长，但很少说快乐在增长。这种语言表明幸福对于我们来说是一种本能，而悲伤是一个过程。在科学意义上也是如此，对抑郁症的化学成因研究，已经从静态向动态，从状态转向过程。抗抑郁药如帕罗西汀或百忧解，看起来不是一个被动的信号增强剂。它不是如先前所猜测的，只是增加血清素。相反，它似乎改变了大脑中情绪控制的布局本身。但是，抑郁症是一种复杂的非常多样化的疾病，不同的原因带来不同的表现。临床试验毫不含糊地表明，只有最严重的抑郁患者应使用提高血清素的抗抑郁药。这些病人对百忧解有反应，是否因为他们的抑郁症源自脑细胞死亡？这些药物对轻度至中度抑郁的作用不大，是否因为疾病的原因是不同的？ 病人对这些药物的反应差异，也可能是因为生物途径的不同造成。有一些人的神经递质更能有血清素以外的物质发挥更大作用，还有的可能是因为其他生物因素而在大脑引起改变，再有一些人可能没有明确的化学或生物因素。与帕金森氏症有关的抑郁症似乎与血清素无关。产后抑郁症是一种独特的综合征，很难想像神经递质等在其中发挥主要作用。 也没有什么理论解释为什么谈话疗法在一些患者身上有效，但是在其他患者身上无效，为什么谈话和抗抑郁药物的组合，似乎总是单独使用一个办法更好。我们大概很难通过谈话让我们的大脑生长新的细胞。但是，也许谈论改变了神经死亡的方式，后者是由大脑主管意识的部分负责的。或者，谈话可以释放其他化学品，开辟平行的途径帮助神经细胞的生长。 而最重要的是我们如何理解神经细胞的生长、情绪的变化和行为改变之间的练习。也许像百忧解和帕罗西汀之类的抗抑郁药，主要改变的是大脑中主管行为的部分，并因此改变心情。如果百忧解帮助多萝西睡得更好，让她不再损伤自己的皮肤，她的情绪可能最终会变好，作为对她改变自己行为的回应。可能多萝西自己创建了自己的安慰剂效应？行为对于心情到底有多少影响呢？也许你的大脑让你作出郁闷的行为，然后你就真的感觉到了郁闷。或者你觉得沮丧，是因为你的大脑让你作出了郁闷的行动？这种种的猜测，还没有一个确定的答案。 严重的抑郁症确实抗抑郁药是少不了的。 希望大家都能看到。 降低血清素对没有任何抑郁症病史的健康人没有影响，但血清素降低对于有抑郁症家族史的人却有着惊人效果。在这些受试者中，血清素水平下降导致了情绪迅速变坏。 抑郁症可能有多个亚型，有一些对提高血清素的药物有反应，有一些则不是如此。 抗抑郁药的75%效果可能只服安慰剂也可以达到。当基尔希和他的合作者扩大研究以后，发现安慰剂效应扩大到82%，也就是说五分之四的抗忧郁药疗效都可以通过安慰剂达到。 对中度或轻度抑郁症患者，抗抑郁药的好处确实是很小，甚至可以忽略不计。但对抑郁症的最严重形式，抗抑郁药的效果远远超过安慰剂。 在大脑的两国特定部位有新的神经元诞生：一个是负责气味的区域，还有一个是控制记忆和情绪的部分。 抗抑郁药如百忧解等可瞬时增加大脑中的血清素，但只有新的神经元生长，才实际发生效果。抑郁症可能是大脑一些部分的神经元不再生长的缘故。 只有最严重的抑郁患者应使用提高血清素的抗抑郁药。这些病人对百忧解有反应，是否因为他们的抑郁症源自脑细胞死亡？这些药物对轻度至中度抑郁的作用不大，是否因为疾病的原因是不同的？ 也许谈论改变了神经死亡的方式，后者是由大脑主管意识的部分负责的。或者，谈话可以释放其他化学品，开辟平行的途径帮助神经细胞的生长。 而最重要的是我们如何理解神经细胞的生长、情绪的变化和行为改变之间的练习。也许像百忧解和帕罗西汀之类的抗抑郁药，主要改变的是大脑中主管行为的部分，并因此改变心情。
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