关于抑郁与海马体关系的综述
·综述·海马52羟色胺系统与抑郁症
抑郁症是危害全球人类心理健康的主要疾病之一。伴随
着神经递质假说和受体假说的提出, 52羟色胺( 52hydrox2
ytryp tamine, 52HT)系统功能紊乱受到人们的关注。海马52HT
系统,特别是52HT受体的功能改变在抑郁症脑机制和抗抑郁
治疗中具有重要作用。其中52HT1A受体功能失调是目前研究
热点之一。52HT1A受体通过“受体2G蛋白2环磷酸腺苷( cyclase
adenosine monophosphate, cAMP) ”信号传导系统,或者丝裂原
蛋白激酶(mitogen2activated p rotein kinase,MAPK)通路发生改
变,影响海马突触可塑性和长时程增强( long2term potentiation,
LTP)的产生,成为抗抑郁治疗的主要靶点。而且52HT系统功
能紊乱可能使应激初期即出现的皮质激素维持在高水平。在
抑郁症患者中海马区体积选择性缩小,这种缩小与抑郁症的复
发次数、持续时间及用药史有关[ 1 ] ,并且海马区的功能活动与
抑郁症的症状有关。故本文选择海马52HT系统作为切入点,
综述海马52HT系统与抑郁症的关系。
一、海马52HT系统
很多研究表明抑郁症中52HT系统神经传导降低而抗抑郁
治疗中增加色氨酸也是一种有效手段。色氨酸能神经传递增
加可以提高海马神经元活动,并且在成人中枢神经系统中52
HT在神经元和突触可塑性中有重要作用[ 2 ]。而神经元和突触
可塑性的改变被认为是抑郁症的生物学基础[ 3 ]。52HT受体作
为52HT系统的重要组成部分,在海马中广泛分布,并且是抗抑
郁治疗的主要靶点。52HT受体共有7 种亚型。52HT1A2B , 52
HT2A2C , 52HT3 , 52HT4 , 52HT5A2B , 52HT6 , 52HT7海马中均有包括。
其中52HT1A受体是目前被认为与抑郁症最有关的受体,近年来
受到很多研究者的重视。
1. 52HT1A受体: 52TH1A受体主要分布在海马Ⅱ2Ⅲ层锥体细
胞以CA1区最多。52TH1A受体分布在突触前膜和后膜,位于52
HT能神经元胞体前膜的52TH1A受体是自身受体。有研究认为
抑郁症与52HT1A自身受体超敏有关。在抑郁症中, 52HT1A自身
受体超敏,抑制钙通道的活性,使钙电流减少而缩短动作电位
时程, 52HT的释放量相应减少。[ 4 ]选择性52HT1A受体拮抗剂
WAY1000635与选择性52HT重摄取抑制剂( selective serotonin
reup take inhibitors, SSR I)联合应用与只应用SSR I相比,胞外52
HT水平提高一倍,抗抑郁治疗的延迟时间也缩短,这种增强作
用可能是由于拮抗剂阻止了抗抑郁药对52HT细胞冲动的抑
制[ 5 ]。氟西汀( fluoxetine)使海马胞体树突52HT1A自身受体脱
敏,中缝核区52HT1A受体2G蛋白偶联减少,提示52HT1A自身受
体超敏是内源性的,可能与Gi蛋白偶联有关。
突触后膜52HT1A受体低敏是另一假设。位于突触后膜的
52HT1A受体也是Gi、Go蛋白偶联受体。很多研究者认为在抑
郁症中,海马突触后膜的52HT1A受体低敏状态可能是通过“52
HT1A受体2G蛋白偶联2cAMP信号转导”系统介导的。因为在
海马细胞中腺苷酸环化酶( adenylyl cyclase ,AC)的表达类型不
同,主要是表达Ⅱ型AC,它不被G蛋白的αi和αo亚基抑制,
而是被βγ亚基激活,活化的AC催化ATP形成cAMP, cAMP与
蛋白激酶A (p rotein kinase A, PKA)结合,磷酸化环磷酸腺苷反
应元件结合蛋白( cyclic adenosine monophosphate response ele2
ment binding p rotein, CREB)的Ser133位点,使其形成具有转录
活性的pCREB,通过基因转录表达,致脑源性神经营养因子
( brain2derived neurotr2ophic factor, BDNF)生成增加。BDNF在
急慢性应激所致的抑郁行为动物模型中具有抗抑郁效应,并在
突触可塑性、神经发生和海马的LTP中具有正性作用。[ 6 ] Sar2
gent采用[ 11C ]way2100635PET法测定脑中52TH1A受体发现重
症抑郁症患者海马52TH1A受体结合广泛下降[ 7 ] ,三环抗抑郁药
和电抽搐休克治疗后突触后52HT1A受体敏感性增高。Shen等
认为长期应用抗抑郁药后突触后52HT1A受体功能性敏感性升
高的原因可能是受体2G蛋白偶联的增加。在抑郁动物模型中
微透析技术研究发现在自由活动大鼠中52HT1A受体介导的
cAMP形成上升, 抗抑郁药治疗能够上调cAMP 通路元件,
CREB、pCREB和随后需要结合的CRE区都增加,由CREB 调
节的两个基因,BDNF和它的受体trkB也都上调。由于在海马
区52HT1A受体主要偶联的是Go蛋白,抗抑郁药可能使Go蛋白
解离的βγ亚基增多,增加ACⅡ的激活,使cAMP形成增加而
发挥疗效。因为三环类抗抑郁药能使Go 蛋白解离水平增
高[ 8 ]。但也有人报道,抗抑郁治疗并没有使一些细胞的cAMP
水平上调,可能是通过MAPK信号通路发挥作用,这一通路的
激活是不依赖于cAMP通路的[ 3 ]。抗抑郁药诱导受体内化,与
Arr结合,作为可溶性酪氨酸激酶Src的适配蛋白,直接使结合
蛋白Shc和Gab磷酸化,而使Ras活化,随后激活MAPK,这一
通路解释了52HT1A受体虽然与cAMP负性偶联,但可以越过
cAMP通路,上调MAPK通路,处于激活状态的MAPK能够调
节和激活细胞内的多种底物蛋白,特别是细胞外调节蛋白激酶
( Extracellular regulated p rotein kinases, ERK) 通路, 即ERK/
MAPK通路,从而介导海马神经可塑性和LTP的形成。但这种
作用通路具有细胞特异性。有研究报道, CHO 细胞52TH1A受
体在被抗抑郁治疗调节后,活化MAPK通路,可能就是通过这
一通路[ 9 ]。即刻早基因Arc是ERK的下游底物,被认为在LTP
和突触可塑性中发挥作用,长期应用抗抑郁药可以使海马CA1
区ArcmRNA表达显著升高,提示抗抑郁药可能直接通过ERK/
MAPK通路发挥疗效。另外,海马突触后52TH1A受体活化,增
加局部胆碱能和多巴胺能神经传导[ 10 ] ,这与抑郁症也有一定
关系。但这些52TH1A受体学说尚未得到抑郁症自杀患者的尸
检研究的支持[ 11 ]。
52HT1A受体还与神经发生( neurogenesis)有关,系统应用d,
12fenfluranine (52HT1A受体激动剂)引发成年大鼠有效的齿状核
锥体细胞有丝分裂效应,并且这种效应也可被特定52HT1A受体
拮抗剂阻断。在随后的研究中证明:这种有丝分裂效应确实是
一种神经发生效应,并且52HT1A受体激活可以提高新生细胞的
存活率。这可能解释了海马萎缩的一个原因是由于海马区52
HT1A受体功能紊乱导致成年大鼠齿状回锥体细胞分化的显著
减少,使海马萎缩。由于齿状回锥体细胞分化是陈述记忆的基
中国行为医学科学2006年4月第15卷第4期 Chin J of BehavioralMed Sci,Ap ril 2006,Vol 15,No. 4 ·379·
础,故海马萎缩的抑郁症患者也常见伴有记忆障碍。
2. 其他受体:除52TH1A受体外,海马区其他52HT受体的活
性也被报道与抑郁症有关。52HT1B受体是Gi、Go蛋白偶联受
体,作用机制和功能与52HT1A自身受体相似。在抑郁症中, 52
HT1B自身受体超敏。治疗前给予抑制剂,能加强SSR I的抗抑
郁效应,在动物模型中52HT1B受体基因敲除的小鼠出现抗抑郁
行为[ 5 ]。另外, 52HT1B受体还与MAPK的活化偶联,可能与神
经发生有关[ 12 ] ,但尚需进一步的证据。
52HT2受体家族均为Gq蛋白偶联受体,通过唤醒( firing)
调节,激活G蛋白,使磷脂酶C (phospholipase, PLC)分解产生
三磷酸肌醇( inositol triphosphate, IP3) ,开放钙通道,使膜去极
化。在抑郁症中52HT2受体与G蛋白的偶联效能增加, 52HT2
受体超敏,“Gq蛋白2PLC2IP32Ca2 + ”通道活化增加,胞内钙水平
升高,造成神经元毒性并且抑制BDNF的合成,损伤神经保护
机制和突触可塑性,使工作记忆功能受损。在抑郁症自杀患者
尸检研究中, 52HT2A受体的亲和力增强, PLC水解增加, IP3水
平升高。海马区52HT2A受体激活,抑制BDNF合成,抗抑郁治
疗后,大脑皮层52HT2受体敏感性下降, BDNF水平上升[ 13 ]。
但由于52HT2受体家族在大脑皮层广泛分布,很多抗抑郁研究
都是针对大脑皮层,对于海马区的研究较少,还需要进一步的
证据证明海马区52HT2受体家族在抑郁症中的作用。
52HT3受体是52HT受体家族唯一的非G蛋白偶联受体。
它是离子通道偶联受体,与钠离子通道偶联,活化后,使膜去极
化,促进胆碱能和谷氨酸能神经传导,阻滞52HT3受体会减少工
作记忆效应。52HT3受体在抑郁症中的作用目前还不明确,不
同的抗抑郁治疗对52HT3受体活化不同,重复电抽搐休克治疗
后,抑郁症大鼠海马CA区52HT3受体功能增强,而抗抑郁药减
弱52HT3受体活性。
52HT4受体、52HT6受体和52HT7受体均为Gs偶联受体,受
体活化提高了第二信使cAMP的合成。52HT4受体对52HT神
经传导具有正性调节作用,并介导海马区的LTP。在抑郁症中
52HT4受体敏感性下降。三环抗抑郁药和电抽搐休克治疗增加
海马区52HT4受体活性。海马52HT6受体拮抗剂提高兴奋性神
经传导,而实际应用的有些抗抑郁药如mianserin对52HT6受体
有拮抗作用。52HT7受体活化使海马神经元活动同步。原位杂
交研究发现,应激使海马52HT7受体mRNA上调[ 14 ] ,长期应用
抗抑郁药也发现52HT7受体下调。
二、52HT系统与皮质激素在抑郁症中的作用
慢性应激是造成抑郁症的重要原因之一,慢性应激可以造
成皮质激素水平升高,海马不仅是应激毒性效应最敏感的区
域,而且皮质激素受体密集,因此很多研究者认为高水平皮质
激素是造成抑郁症的主要生化基础。但是持续的慢性应激也
导致了52HT系统的功能紊乱,如52HT合成减少, 52HT1A受体
敏感性失调, 52HT2A受体超敏等。同时, 52HT2受体调节下丘脑2
垂体2肾上腺轴( hypothalamo2p ituitary2adrenal axis, HPA轴)的活
性,局部应用52HT2A受体拮抗剂能降低由性刺激引起的下丘脑
激素的应答,并且52HT系统的紊乱对海马的损害也使海马对
HPA轴的负反馈受损,导致皮质激素水平升高。在海马和海马
细胞培养中, 52HT7受体可调节糖皮质激素受体的活性。在某
些抑郁症患者中,地塞米松实验并不敏感,甚至脑脊液中CRH
水平下降,但52HT系统传导低下。并且,在急性应激期和连续
昼夜工作后,糖皮质激素也会增高,因此,糖皮质激素的增高可
能只是应激状态的一种现象,并不一定是造成抑郁症的生理病
理基础。抗抑郁治疗中,很多有效的抗抑郁治疗主要是针对52
HT系统的功能紊乱,虽然糖皮质激素受体mRNA也会增高,但
只是一个次要因素,随着病情的好转它也会逐渐恢复正常[ 15 ]。
另外,BDNF是抗抑郁中的一个重要因子,而应用皮质激素对
CA1 和CA3 区BDNFmRNA的生成毫无影响,只是齿状核区的
BDNFmRNA稍微减少,肾上腺切除也并不能阻断齿状核的BD2
NF下调,但是具有52HT2A受体拮抗活性的药物可以阻断BDNF
下调。因此,皮质激素高水平可能并不是造成抑郁症的主要生
理病理基础,只是一个现象或应激指标,而52HT系统功能紊乱
可能是导致抑郁症的直接原因之一。
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(收稿日期: 2005 - 05 - 31)
(本文编辑:冯学泉)
·380· 中国行为医学科学2006年4月第15卷第4期 Chin J of BehavioralMed Sci,Ap ril 2006,Vol 15,No. 4 谢谢！！！ 我讨厌海马 不错很专业 单相刺激海马5-ht受体和肾上腺素受体可能会导致受体在超敏-超钝间摆动,
导致情绪双相变化,其实单研究抑郁不如研究双相障碍更容易对比这些疾病的机制
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