12种新一代抗抑郁药的疗效与接受性比较
12种新一代抗抑郁药的疗效与接受性比较：来自多药治疗荟萃分析的证据-上海中山医院医学心理科精神在线季建林
复旦大学附属中山医院心理医学科
Cipriani等人近期在英国《柳叶刀》（The Lancet，2009年1月29日在线发表）杂志上发表了1篇系统综述，比较了12种新一代抗抑郁药在抑郁症急性期治疗中的疗效，比较客观分析了这些药物之间的特点。本文将就其主要结果作一简介，并复习近年来有关抗抑郁药治疗的系统综述作一述评。
近20余年来，随着神经生物学与精神药理学的研究深入，抗抑郁药的研发取得了长足发展，有10余种新一代抗抑郁药应用于临床，大大改变了过去多年来三环类抗抑郁药一统天下的局面。作者（Cipriani）与多国学者合作（包括意大利、日本、英国和希腊等），选取了目前临床常用的12种新一代抗抑郁药，分别为：安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛，评价其在成人抑郁症急性期治疗中相互间对照研究的疗效（排除与安慰剂对照，以及产后抑郁症）。截止到2007年11月30日，共检索到117项随机对照研究符合多药治疗荟萃分析入组标准。疗效评估标准为：1）8周治疗为限，如无8周资料，则以原始研究资料中6-12周期间的评估作为本研究急性期疗效的最终评估；2）有效：汉密尔顿抑郁量表（HDRS）、蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）评分较基线改善至少50%，或临床大体印象量表（CGI）明显改善；如果上述3个量表评分均有改善，仅选HDRS评分作为研究指标；3）治疗中断（可接受性）：患者在最初8周治疗期间因任何原因而中断研究（脱落或失访）的人数；4）剂量：以氟西汀为参照药物（因为它是第一个在欧美上市的新一代抗抑郁药），根据Gartlehner等提出的剂量对应方案，表-1列出了各药物治疗抑郁症的可比较对应剂量范围。
表-1
基本检索结果
电子文献共检索到345篇相关研究，其中274篇可用于分析，但又排除了172篇不符合入组的报道；不过，从相关制药企业的网站中检索到可用于荟萃分析的15项未发表研究，合计117项研究（1991-2007）作为本次多药治疗荟萃分析的样本。其中绝大多数（63%）的研究是在北美与欧洲的做的（表-2），总样本病例为25928，随机区组入12种新抗抑郁药的任何一组。2/3病例为女性，有24595例样本（111项研究）进行了疗效分析，24693例样本（112项研究）做了可接受性分析。平均治疗观察周数为8.1周，每个药物组平均样本病例为109.8人（9~357）；有62项研究每组样本≥100例，85项研究为两药之间的比较，23项为三组比较（两组药物，一组安慰剂），7项未多组比较（两药不同固定剂量与安慰剂比较），另有2项研究为三药比较。有53项研究（N=9321）的样本年龄≤65岁，但有8项研究样本年龄〉65岁（N=1583）；87项研究为门诊患者（其中有7项是来自初级保健门诊），但所有入组样本患者的基线量表均分达到：HDRS-17为23.47（SD
4.27），或HDRS-21为25.72(4.62)，或MADRS为30.09（4.64）。
表-2
疗效比较
通过药物与药物相互间直接比较疗效的文献报道来看，艾司西酞普兰优于西酞普兰，西酞普兰优于瑞波西汀和帕罗西汀，米氮平优于氟西汀和文拉法辛，舍曲林优于氟西汀，文拉法辛由于氟西汀与氟伏沙明。脱落率的比较，氟西汀的耐受性好于瑞波西汀，西酞普兰优于舍曲林。上述结果均来自42项研究的各自比较，并未作多元检验的校正。
如果作多药治疗的荟萃分析比较，则艾司西酞普兰、米氮平、舍曲林和文拉法辛的疗效显著优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀，而瑞波西汀是12种新一代抗抑郁药中疗效最不显著的药物。在可接受性方面，度洛西汀和帕罗西汀的耐受性差于艾司西酞普兰与舍曲林，氟伏沙明耐受性差于西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林，文拉法辛差于艾司西酞普兰；瑞波西汀的耐受性差于许多其他抗抑郁药（如安非他酮、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀和舍曲林，而艾司西酞普兰与舍曲林的耐受性优于度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀。
表-3归纳比较了12种药物之间的疗效与可接受性。从中不难发现，米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林的疗效显著优于氟西汀，而氟西汀又优于瑞波西汀。在可接受性方面，也是氟西汀优于瑞波西汀。
表-3
对12种抗抑郁药物作进一步治疗疗效的排序分析，发现米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林是最有效的治疗药物，而艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮和西酞普兰是耐受性最好的药物。若根据疗效来选择最有效治疗药物的累积可能性分别为：米氮平（24.4%）、艾司西酞普兰（23.7%）、文拉法辛（22.3%）、舍曲林（20.3%）、西酞普兰（3.4%）、米那普仑（2.7%）、安非他酮（2.0%）、度洛西汀（0.9%）、氟伏沙明（0.7%）、帕罗西汀（0.1%）、氟西汀（0.0%）、瑞波西汀（0.0%）。而根据可接受性来选择最佳治疗药物的累积可能性分别为：艾司西酞普兰（27.6%）、舍曲林（21.3%）、安非他酮（19.3%）、西酞普兰（18.7%）、米那普仑（7.1%）、米氮平（4.4%）、氟西汀（3.4%）、文拉法辛（0.9%）、度洛西汀（0.7%）、氟伏沙明（0.4%）、帕罗西汀（0.2）、瑞波西汀（0.1%）。
结论
通过对25928例样本的117项随机对照研究的系统分析，比较了12种常用的新一代抗抑郁药的疗效，有助于我们在抑郁症急性期治疗中更好地选择药物。从疗效上看，米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀；从可接受性来看，艾司西酞普兰、舍曲林、西酞普兰和安非他酮的耐受性好于其他新一代抗抑郁药。
因此，在4种最有效治疗的药物中有两个（米氮平与文拉法辛）可能不是最可以接受的药物。即艾司西酞普兰与舍曲林或许是目前常用的新一代抗抑郁药中最有效与最能被患者接受（耐受性好）的药物。
该研究发现，瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀在疗效与可接受性方面均差强人意，尤其是瑞波西汀是12种药物中耐受性最差、疗效亦最低，因此作者建议它不应该再作为抑郁症急性期治疗的常规一线药物。
评论
本研究并未作有关药物不良反应、毒性作用、停药症状和社会功能等方面的分析比较，仅仅是从临床应用这个角度，权衡疗效与可接受性，作者提出艾司西酞普兰和舍曲林或许是中度到重度抑郁症患者急性期治疗的首选。
本研究的疗效评估是以8周为限作为急性期治疗的终点，临床医师需要清醒地认识到若选择6周或16-24周的治疗结果来评价，其结论可能完全不一样。在许多系统综述中，疗效估计的真实性是有限的，因为它是来自多项随访时间长短不一的研究。不过，值得说明的是，该研究是迄今为止首次预先确定随访时间（将8周定义为急性期疗效判断时点）作为文献入组筛选标准来评价比较不同抗抑郁药疗效的系统综述。
在循证医学的证据中往往也存在着项目资助的偏倚（希望有利于公司资助方的商业利润），疗效证据亦偏向于所提供资助研究的产品。虽然本研究的文献荟萃分析未得到任何公司的项目资助，但由于所比较的最新的几个抗抑郁药（如米氮平、艾司西酞普兰、安非他酮和度洛西汀）的绝大多数研究是由制药公司资助的上市产品，因此本研究结论可能存在原始数据来源的偏倚。需要注意的是，多药治疗荟萃分析的结果与两药之间的直接比较（如艾司西酞普兰与西酞普兰，米氮平与文拉法辛）结果往往会存在不一致，需要具体情况具体分析。不过，该研究是均做了这两种方法来比较药物之间的异同，但仍存在着各原始研究文献本身的不足（如剂量不一致问题），一定程度上影响了分析结果的真实性。
对任何一个新型抗抑郁药的疗效评价都需要有安慰剂对照研究，这已成为欧美国家新药上市的必备条件，我国亦如此。但对这一问题仍一直存有争论，因为出于申请上市目的而专门设计的安慰剂对照研究必须符合伦理与安全需要，因此研究者往往会选择症状较轻的患者入组。再者，很难将安慰剂对照用于已有有效治疗方法（或药物）存在的疾病治疗实践中（违背伦理准则）。有鉴于此，Cipriani提出，从疗效与可接受性两方面来考虑，舍曲林相对于其他新一代抗抑郁药更适合于作为新药III期临床研究的标准对照药物，既能保证有利于患者，又能增加推广临床对照研究的现实可行性。 感觉这样的研究结果只能反应药物效果在众多患者的一个平均水平，而对于个体，没有好坏，只有适应与不适应之分
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