双相情感障碍的最新研究进展
双相情感障碍的最新研究进展 杨春强 【摘要】 本文就双相情感障碍的定义、分类和治疗等方面的最新研究进展进行了概述。 【关键词】 双相情感障碍躁狂 抑郁【中图分类号】 R749 .4 【文献标识码】 A 【文章编号】 1009-7201(2007)-06-0408-03 近年来,在双相情感障碍的研究领域提出了一些 新理念,并得到了业内很多专家的认同和推崇 ,也进一 步提高了此类患者治疗的远期效果和生活质量 ,成为 情感障碍发展史上的又一亮点。现就目前双相情感障碍的最新研究进展作一综述。 1 发展史 情感障碍是自古有之的一种古老疾病 , 在公元前 4 世纪希波克拉底就创用了 M ania 和 M elancholy 等 术语 ,后人还对其可能病因作了简单朴素的唯物主义 探讨 ,认为抑郁症是黑胆汁所引起的,但往往把躁狂和 抑郁分开描述, 视为两种独立的疾病。1896 年克雷丕 林在德法精神病学者研究基础上, 以临床病程和预后为依据,断然把躁狂和抑郁“合二为一” ,明确提出了躁 狂-抑郁性精神病的疾病分类学的新概念。他的这个 分类观点对后世精神病学产生了深远影响, 由他命名 的躁狂-抑郁性精神病(简称躁郁症 MD)从 50 年代 开始一直应用了半个多世纪。1957 年德人 Leonhard 首先对克雷丕林的躁狂抑郁症观点提出挑战,并按照 情感的相位(Polarity)特征把情感障碍分为两大类 :既 有躁狂又有抑郁发作者称为双相情感性障碍(bipolar -disorder , BPD);反复出现躁狂或抑郁发作而无相反 相位者称为单相情感障碍[ 1] 。 60 年代为知名学者 Angst 、Perris 认同后才逐渐为人接受。近 20 多年来, 欧美对双相障碍进行研究的少数先驱者们 , 特别是美 国的 Akiskal 自 70 年代以来对 BPD 进行了大量的临 床研究工作,受到了国际精神医学界的重视和赞许 ,并 在第 l2 届世界精神病学会年会(2002 年 ,日本)上被授 予 Deley 奖[ 2] 。 2 病因学研究 本病病因复杂, 迄今还不十分清楚 ,一般认为与遗 传、社会心理和生物学因素有关,三者相互作用。双生 子、家系和分子遗传学研究表明,双相障碍是一种多基因遗传性疾病, 一级亲属或直系亲属有 15 %的可能性 发展为双相疾病。在父母或同胞患有双相Ⅱ型障碍者 只有大约 1 %～ 5 %的机会患病。父母双方患双相 Ⅱ 型障碍者的患病几率为 75 %。具有双相障碍家族遗 传易感性者也易患单相抑郁。此外, 在家族连续几代 人当中也可见到病情加重的趋势(遗传早现) 。社会 心理因素和遗传可影响生物因素, 应激可引起神经递 质功能紊乱。据报道生活应激事件在发病尤其是首次 发病起作用。首次发病虽终止, 但大脑生物学改变可 持续较长时间, 使患者对以后发作易感性增高。这意 味着早发现、早治疗以减少大脑生化长期改变甚为重 要。中脑边缘 DA 通路活动过度与躁狂有一定联系, 耗渴论和 DA 的 α-甲基-对位-酪氨酸可以改善躁狂症 状,或使抑郁病情恶化,DA 激动剂可诱发易感患者引 起躁狂。其他递质和受体如 GABA 、谷氨酸在本病病 理生理中也可能起重要作用。众所周知 , 癫痫是大脑 异常放电, 有发作性和复发性特点。电生理学研究发 现其与大脑“点燃效应”(Kindlingeffect)有关。点燃 是一种电生理现象, 反复阈下刺激神经元,例如每天刺 激大鼠杏仁核一秒钟 ,开始时大鼠无任何反应 ,但最终 可产生一次动作电位。反复刺激大脑特定区域 ,最终 也可引起癫痫发作。另方面 ,凡对点燃有抑制作用的 药如卡马西平(CBZ),丙戊酸盐(VPA)都具有明显抗 癫痫作用 ,它们和锂盐一样对躁狂有治疗和预防作用, 被称为情感稳定剂(MS)。因而推测情感障碍发病可 能和癫痫一样与颞叶边缘点燃效应有关, 或有着某些 内在联系。此外 ,双相障碍与患者的人格素质亦相关, 国内任孝鹏、戴晓阳采用 NEO 人格问卷测查了双相 Ⅰ型和双相Ⅱ型患者 , 结果发现双相 Ⅰ型患者的乐群 性、双相Ⅱ型患者的抑郁和冲动性高于对照组,而且它 的 30 种特质模型以及神经质和外向性的特质模型均不同于对照组。这和严康 ,蔡则环和 Hirschfeld 的报道一致。说明双相情感障碍患者比正常人情绪不稳定 和外向[ 4] 。 3定义及诊断 顾名思义, 双相情感障碍指兼有心境变高和变低 两极性特点,是心境在正常、高涨(躁狂)、低落(抑郁) 之间往返摆动。虽有单相躁狂(常归为双相之列), 但 一般所谓单相一概指的是单相抑郁(重性抑郁),是心 境往返于正常和抑郁之间。目前各国双相情感障碍涵 盖的范围有所差异, 我国精神障碍诊断标准(CCM D - 3)定义的双相情感障碍必须满足既有躁狂发作 ,又有 抑郁发作, 而美国 DSM -Ⅳ中还包涵了单纯的躁狂发 作。根据躁狂发作的程度, 可分为双相 I 型及双相 II 型情感障碍。通常不伴精神病性症状并且不危及自身或他人的躁狂发作, 称为轻躁狂。既有轻躁狂发作 ,又 有抑郁发作的称为双相Ⅱ型情感障碍, 以区别躁狂、抑 郁发作都典型的双相 I 型情感障碍。在 DSM -Ⅳ的 诊断标准中, 轻躁狂发作的病期为 4 天以上 ;而 Akiskal 在临床研究中发现 , 轻躁狂的发作期可以只 持续 2 天 ;Wick 及 Angst 观察其发作期的范围多是1 ～ 3 天。发作期标准的缩短有利于防止对双相 Ⅱ型的漏诊, 但尚有待更深入的临床验证。双相情感障碍中 的快速循环(rapidcycling , RC)亚型是指一年中情感 障碍发作在 4 次以上者 , 临床上可观察到某些患者在 经历了几年的 RC 之后 ,转入非频繁发作阶段, 但也有 正好相反的病例[ 5] 。 双相情感障碍亦是精神科常见病, 多发病 ,具有高 患病率(0 .5%～ 15 %), 高复发率(90 %), 高致残率 (WHO 列为十大致残疾病),高死亡率(25 %～ 50 %自 杀未遂, l1 %～ 19 %自杀身亡)和高同病率(46 %酒依 赖,60 %药物依赖)特点。双相情感障碍临床症状复 杂,与很多精神疾病 ,尤其是抑郁症、精神分裂症相混 淆(躁狂患者 50 %有精神病性症状), 极易造成漏诊和 误诊。综合西方的一些临床资料显示, BPD 的首发年 龄多在 l5 岁～ 20 岁, 而临床被诊断的年龄却多在 25 岁～ 30 岁间 ,即在发病 l0 年后才被确诊;或者平均发 作 3 次或经过 3 名精神科医生才被明确诊断。80 %的 BPD 患者在确诊前曾被误诊为其他精神疾病 , 其中尤 以误诊为抑郁症为多。Ghaemi 等报道, 在一组连续住 院的 48 例 BPD 患者中, 有 40 %曾被误诊为单相抑 郁。而这种误诊与 80 年代以前将双相 I 型(bipolar Ⅰ ,BP Ⅰ)多误诊为精神分裂症不同, 现时的误诊主要 发生于 BPD 与抑郁障碍之间。Akiskal[ 指出 , BP Ⅱ 型是 BPD 中最多见的临床表现型 , 在临床诊断为 UPD的患者中,可能有50 %～ 70 %实为 BPⅡ型。因 此,现时最主要的误诊是将 BP Ⅱ诊断为抑郁症 ,造成了 BPD 的低诊断率 ,导致治疗不当,从而诱发躁狂 ,加 快循环进程使病情恶化, 因此正确认识 BPD 对本病的 诊断、治疗和预后有重要理论和实际意义。
4 病 程 双相情感障碍是一种以较高复发率为特征的自然疾病 ,病程迁延。在美国 ,大约有 1 %的成年人罹患双 相障碍,平均发病年龄为 l9 岁。据估计 , 有一次躁狂 发作史的患者中 ,85 %～ 90 %有重症抑郁和躁狂的多 次复发,尽管进行维持治疗,复发率仍相当高。情感发 作的复发与并发的非情感性精神病有关 ,主要有:物质 依赖、精神症状表现及躁狂或分裂情感性躁狂的家族史。迄今为止 , 尚无可靠的预示复发的生物学指际。 但不完全符合情感发作标准的某些症状的频繁出现, 将会致复发率增高, 且复发率与发作间歇期症状的多 少有关。许多双相患者难以康复, 遗留不同程度的症 状。躁狂患者出院后随访发现 ,29 %的患者有中、重度 情感症状持续存在。另外 ,自杀与本病的相关性也相 当高, 据估计 1/4 的情感障碍患者企图自杀, 近 30 年 的研究发现 , l0 例双相患者中几乎就有 l0 例死于自 杀。由此可见, 尽管与精神分裂症比较 ,双相障碍预后 相对较好 ,但上述发现并不支持 kraepeli 提出的双相 障碍预后良好的观点[ 7] 。 5 治疗 20 世纪 90 年代后期以来, 国际上提出“双相障碍 精神药物治疗规范化程序”来指导临床治疗。我国于 2002 年先后制定出“双相障碍防治指南”及“双相障碍诊疗指南”供临床医生使用。为更好地发挥指南的临 床作用,熟悉不断发展的心境稳定剂及第二代抗精神 病药在 BPD 中应用的新知识很重要。因为不论 BPD 为何种临床类型 , 心境稳定剂均是核心治疗药物[ 8] 。 对于躁狂或抑郁发作, 该类药物具有治疗和预防复发 的作用,并且不会引起躁狂和抑郁相互转相, 也不会导 致频繁发作。目前, 公认的心境稳定剂有锂盐、丙戊酸 盐和卡马西平等[ 9] 。另外, 拉莫三嗪、加巴喷丁等一些 抗抽搐药 ,以及氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平等非 典型抗精神病药也有一定的心境稳定剂作用[ 10] 。有 一观点认为非典型抗精神病药物是潜在的心境稳定 剂,对躁狂和抑郁都有效, 一般认为氯氮平、奥氮平抗 躁狂作用优于抗抑郁作用,利培酮抗抑郁作用优于抗 躁狂作用[ 11] 。 5 .1 躁狂/混合性发作 对于轻症躁狂病例 ,锂盐 、丙 戊酸盐或一种非典型抗精神病药物, 均可作为一线治 疗药物;而卡马西平和奥卡西平可作为换药的选择。对于重症躁狂或混合性发作的病倒, 推荐应用一种传 统心境稳定剂(锂盐或丙戊酸盐)加一种非典型抗精神
病药物,待病情得到控制后 , 可减为一种药物维持治 疗。苯二氮file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg类药物可用作严重躁狂或激动病例的短 期辅助治疗。伴有精神病性症状的躁狂或混合发作者,可首选非典型抗精神病药物。氯氮平和电抽搐治 疗(EC T)可能对难治性病例有效, EC T 也适用于双相 混合性发作。 5 .2 双相抑郁发作锂盐或拉莫三嗪是双相抑郁发 作时的一线治疗药物。严重双相抑郁, 单用锂盐治疗 无效 ,可联用拉莫三嗪或帕罗西汀、安非他酮;其它 SS RI 和文拉法辛可作替换药物。对于双相 Ⅱ型情感 障碍病例 ,抗抑郁药物有诱发躁狂的危险,故而抗抑郁 药物一般仅在早期使用.且以 SS RI 为宜, 待抑郁有所 缓解时 ,可考虑换用某种心境稳定剂。抑郁伴有精神 病性症状者,在应用抗抑郁药物时 ,可联用抗精神病药 物,当然以非典型类 ,特别是利培酮和奥氮平为宜, 有 时仅需小剂量即可奏效。ECT 对抑郁症的疗效是肯 定的, 医者不应疏忘这一治疗措施。当抑郁伴有自杀 危险时,实施几次 ECT 治疗常可挽救患者的生命。难 治性双相抑郁、伴有精神病性症状的抑郁均为ECT 的 适应证。 5 .3 快速循环型 对于快速循环型患者,倾向于单一药物治疗。丙戊酸盐或卡马西平作为一线治疗药物, 常规锂盐治疗也可见效。而拉莫三嗪可用作替换药 物。鉴于快速循环型常可为某些病理状态所促发, 如 甲状腺机能减退或某种物质滥用。故此 , 应了解并针 对上述诱因进行治疗。某些药物特别是抗抑郁药物, 可增加快速循环型的危险 ,应予停用。 5 .4 维持治疗双相情感障碍的维持治疗期 ,通常使 用情感稳定剂或非典型抗精神病药物, 不主张长期单 用抗抑郁药治疗,因后者可能诱发躁狂或形成 RC ,尤 其是可能引起的 RC ,难于识别和治疗。美国 APA 指 南推荐,锂盐或丙戊酸盐可作为继续/维持治疗的一线 药物 ,拉莫三嗪、卡马西平或奥卡西平可作为替换药 物[ 12] ;又因 BPD 是一种以循环方式反复发作的慢性 疾病 ,在临床实践中 ,维持治疗的疗程不足和剂量不足 问题较为普遍, 往往导致患者反复发作,病情迁延而影 响预后。因此我们的治疗目标, 除要解除急性期症状 以外 ,还必须坚持长期维持治疗 ,以防止疾病复发[ 13] 。 对于 BPD 患者 ,一般在第 2 次发作缓解后就应进行维 持治疗。维持治疗的持续时间尚无定论 , 对于多次发 作者 ,可考虑维持治疗 2 年～ 3 年再逐渐减药。在维持治疗期 ,应适当调整原治疗措施 ,对非心境稳定剂可 适当减少剂量或谨慎地停止。对于预防复发 ,以较高维持剂量为宜。目前, 在维持治疗的药物中 ,证据最 充分的是锂盐[ 14] ,它对急性躁狂发作和抑郁发作均有 效,不会引起躁郁转换 ,长期使用能预防复发 ,并能降 低患者自杀率[ 15] 。 双相情感障碍是一种需长期治疗的疾病 ,对患者 及其照料者可造成严重影响。双相抑郁发作的治疗与 单相抑郁症治疗不同 ,应考虑长期预防治疗, 同时临床 上该病的漏诊率较高。这些都应引起临床医务工作者的重视。参考文献 1 沈渔邨.精神病学(第四版)[ M] .北京:人民卫生出版社, 2001 , 627 -638 2沈其杰, 刘铁榜.加强对双相情感障碍的临床研究[ J] .中华 精神科杂志, 2003 , 36(4):193-1953林春湖.双相情感障碍的流行病学研究[ J] .健康心理学杂 志, 2002, 10(2):156 -157 4 任孝鹏, 戴晓阳.双相情感障碍患者人格特征的初步研究 [ J] .中国临床心理学杂志, 2001 , 9(1):52-53 5Coryell W , Solomon D , T urvey C , et al .T helong -term course of rapid-cycling bipolar disorder[ J] .A rch Gen P sy-chiatry, 2003, 60(9):914-920 6A kiskal HS .T ow ards a new classification ofbipolar disor-ders[ M] .In :V ieta E, ed.Bipolar disorders clinical and ther-apeuticprogress.Espana Spain:M edica Panamericana S A , 2002:255 -278 7崔二龙, 赵惠芳.双相情感障碍的病程和维持治疗[ J] .中原 精神医学杂志, 1997 , 3(1):60-62 8Zarate , Jr .CA , Quroz JA .Combinationtreatment in bipolar disorder :a review of cont rolled trials[ J] .BipolarDisord, 2003 , 5 :217 9 姜涛, 汤宜朗, 蔡焯基.心境稳定剂临床应用的研究进展 [ J] .临床精神医学杂志, 2003, 13(3):175 10 蔡焯基.双相情感障碍诊疗中应关注的几个临床问题[ J] . 中华精神科杂志, 2004 , 37(2):65-67 11陈静, 陆峥.双相情感障碍药物治疗进展[ J] .国外医学精 神病学分册, 2004 , 31(3):173 -17612 高哲石.双向情感障碍及其治疗药物—心境稳定剂[ J] .世 界临床药物, 2005 , 26(6):368 -374 13G oodw in F K .Rationale for long -term treatmentof bipolar disorder and evidence for long -term lithium treatment [ J] .J ClinPsychiatry , 2002, 63(10):5-12 14沈其杰.锂治疗心境障碍的 50 年回顾[ J] .中华精神科杂 志, 2004 , 37:l-3 15Bowden CL , et al .A rch G en P sychiatry , 2003, 60:392-400 (收稿日期:2007-05-22)file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image003.jpg
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