科学家利用干细胞系研究精神疾病的发病机理
Nature：科学家利用干细胞系研究精神疾病的发病机理2014-08-19 11:01
2014年8月19日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，刊登在国际杂志Nature上的一篇研究论文中，来自约翰霍普金斯大学等处的研究人员通过研究发现，和精神分裂症、双相型障碍及严重抑郁症相关的遗传突变或许会破坏发育大脑中的神经元连接，文章中研究者Hongjun Song表示，我们利用精神疾病和非精神疾病患者机体的干细胞来进行研究，观察这种恶性遗传突变在年轻个体大脑中的效应，相关研究成果或为揭示精神疾病的发病机体提供一定的研究思路。
此前研究发现，影响突触的遗传突变同样会增加精神疾病的发病几率，但是这些研究并没有揭示直接的因果关系；目前研究常见精神疾病的遗传突变的一大困难就是精神疾病的发病机制比较复杂，其往往是由多种基因突变和环境因子结合起来影响的，而其单独的一种则不会引发疾病的发生。
而引发精神分裂症的发病基因DISC1则是一个例外，研究者通过对两个家族进行研究发现，许多携带DISC1基因突变的个体都患有精神疾病；为了研究DISC1基因如何影响患者的大脑发育，研究人员收集了家族个体机体中的皮肤细胞，其中包括机体不携带突变且不患精神疾病的母亲和女儿，携带突变和严重抑郁症的父亲以及携带突变而且患精神分裂症的另一个女儿，同时研究人员还收集了健康个体的机体皮肤样本作为对照进行研究。
随后研究人员诱导皮肤细胞形成五种干细胞系，并且使其成熟为单一的突触形成神经元细胞群体，在培养皿中培养6周后，研究人员测定了细胞的电活性，发现携带有DISC1突变的神经元细胞的突触数量是正常细胞的一半，为了验证是否是因为DISC1突变而引起的，研究人员花费了两年时间对三种干细胞系进行靶向的遗传改造。
在突变的一种细胞系中，研究者利用正常的DISC1基因替换掉了突变的DISC1基因，同时将促使疾病发生的突变形式插入到了家族健康个体的细胞中，结果显示，未携带突变DISC1的细胞可以生长出正常水平的突触，而那些插入突变后的细胞的突触产生数量则是前者的一半。
研究者Ming表示，我们研究揭示了DISC1的突变和突触生长的降低直接相关，为了揭示DISC1在突触发育过程中的作用，研究人员同时还比较了健康神经元和携带DISC1突变的神经元中基因表达的水平的差异，结果研究人员发现其中有100多个基因的表达活性都存在一定的差异，于是研究者就确定，DISC1可以调节一系列基因的表达活性，而其中许多基因又何突触的发育相关。
下一步研究人员将去研究发现引发精神障碍的其它致病基因，通过更清楚地揭示精神疾病的发病机理，研究者希望最终可以开发出治疗精神疾病的新型靶向疗法或药物。
doi:10.1038/nature13716
PMC:
PMID:
Synaptic dysregulation in a human iPS cell model of mental disorders
Zhexing Wen, Ha Nam Nguyen, Ziyuan Guo, Matthew A. Lalli, Xinyuan Wang, Yijing Su, Nam-Shik Kim, Ki-Jun Yoon, Jaehoon Shin, Ce Zhang, Georgia Makri, David Nauen, Huimei Yu, Elmer Guzman, Cheng-Hsuan Chiang, Nadine Yoritomo, Kozo Kaibuchi, Jizhong Zou, Kimberly M. Christian, Linzhao Cheng, Christopher A. Ross, Russell L. Margolis, Gong Chen, Kenneth S. Kosik, Hongjun Song et al.
Dysregulated neurodevelopment with altered structural and functional connectivity is believed to underlie many neuropsychiatric disorders1, and ‘a disease of synapses’ is the major hypothesis for the biological basis of schizophrenia2. Although this hypothesis has gained indirect support from human post-mortem brain analyses2, 3, 4 and genetic studies5, 6, 7, 8, 9, 10, little is known about the pathophysiology of synapses in patient neurons and how susceptibility genes for mental disorders could lead to synaptic deficits in humans. Genetics of most psychiatric disorders are extremely complex due to multiple susceptibility variants with low penetrance and variable phenotypes11. Rare, multiply affected, large families in which a single genetic locus is probably responsible for conferring susceptibility have proven invaluable for the study of complex disorders. Here we generated induced pluripotent stem (iPS) cells from four members of a family in which a frameshift mutation of disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) co-segregated with major psychiatric disorders12 and we further produced different isogenic iPS cell lines via gene editing. We showed that mutant DISC1 causes synaptic vesicle release deficits in iPS-cell-derived forebrain neurons. Mutant DISC1 depletes wild-type DISC1 protein and, furthermore, dysregulates expression of many genes related to synapses and psychiatric disorders in human forebrain neurons. Our study reveals that a psychiatric disorder relevant mutation causes synapse deficits and transcriptional dysregulation in human neurons and our findings provide new insight into the molecular and synaptic etiopathology of psychiatric disorders.
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